Dr Lázár Imre
SOTE Magatartástudományi Intézet

Neuroimmunmoduláció és pszichoimmunológia

1.1. Kutatási elôzmények - magyar kutatók hozzájárulása

1896-ban London és Savchenko kísérletében a korábban antraxra immunizált patkány agykéreg ablációt követôen vált ismét fogékonnyá a lépfene bacillus iránt. A Pavlov tanítvány Metalnikov, Speranskij és Chorin a húszas évek végén igazolta a gyulladásos folyamatok kondícionálhatóságát. Az adrenalin lymphocytaszám emelô hatását Hatiegan 1917-ben, Frey és Tonietti 1925-ben már észlelte. 1929-ben Erich Wittkower írta le a szorongás, düh, gyász, sôt a fokozott öröm állapotában is észlelt fehérvérsejtszám emelkedést, melyet az "Affektleukocytose" fogalommal jelölt, és a szimpatikus idegrendszeri stimulációval magyarázott (Schedlowski 1994).
A magyar kutatók is meghatározó szerepet játszottak a pszichoimmunológia kialakulásában. A negyvenes évek elején a vegetatív idegrendszernek a fehérvérsejtekre kifejtett hatását kolozsvári magyar és román kutatók, így Hadnagy és Baciu is vizsgálták. A pszichoneuro-immunológia hálózati modellje sejlik fel a Selye János által megfogalmazott Általános Adaptációs Szindróma tüneti triászában, ezt az összefüggést sejteti a mellékvesekéreg nagyobbodása és a nyirokszövetek egyidejû megkisebbedése. Hasonlóképpen meghatározó jelentôségû Szentiványi Andor kísérlete 1957-ben, aki az anterior hypothalamus sértésével kivédte az egyébként kikerülhetetlen anaphylaxiás shock választ a beadott lószérumra. Ezek a kísérletek mind megelôzték a pszichoimmunológiai fogalmának megszületését, nélkülük azonban aligha beszélhetnénk ma errôl a tudományterületrôl. A testfelületi neuroimmun jelenségek, a neurogén gyulladásos jelenségek tanulmányozásával Jancsó Miklós jelentôs eredményekkel járult hozzá a neuroimmunmoduláció alapvetéséhez az ötvenes években.
A kortársi neuroimmunomoduláció magyar kutatói közül Berczi István, Bohus Béla, Endrôczi, Fóris Gabriella, Korányi Lajos, Nagy Éva, Nyakas Csaba, Vizi E. Szilveszter, Szelényi Judit neve emelhetô ki a teljesség igénye nélkül.
A neuroimmunmoduláció a központi idegrendszer és az immunrendszer közötti kétirányú kommunikációval és befolyással, illetve e kommunikáció révén mûködô szervezetszintû neuroimmun szabályozással foglalkozik.
Az egységes (pszicho)neuroimmun szabályozás tényére utal, hogy a neuroendokrin és immunmediátorok mindkét rendszerben termelôdnek, és egymás termelésére serkentô, illetve gátló hatást fejtenek ki, azaz "közös nyelv" elemei.
A neuroimmun szabályozási körökben "sorba-kapcsolva" látunk interleukint, neurotranszmittert, releasing faktort, trophormont és hormont. Az immun-, és idegrendszer közötti kommunikációban a gyors, lökésszerû információt a neurotranszmitterek szolgáltatják, míg a neuropeptidek - a filogenetikusan ôsibb- elnyúlóbb, és a neurotranszmitterek hatását moduláló befolyást fejtenek ki. A hormonok a neuroendokrin-immun folyamatokat tartós átfogóbb "állapothatározó" hatásukkal tagolják a szervezet adaptív, anyagcsere folyamataiba.
A törzsfejlôdés során késôbb kialakuló immunfolyamatok számára az ôsi neuropeptid humorális alkalmazkodási hírvivôk, mint a substance P, endorfinok, cortisol már létezô mikrokörnyezetet képeznek. A teljes genom ezt lehetôvé teszi, hogy az immunsejtek éppúgy rendelkezzenek stresszhormontermelô potenciállal, mint az endokrin sejtek, de a lekötött génszakasz csak vírussal fertôzôtt immunsejtekben aktiválódik. Ilyen "virocyták" képesek ACTH, és beta endorfin és trophormonok termelésére is (Blalock 1985).

Neuroimmunomoduláció

2. A neuroimmun kommunikáció - az immun és idegrendszer közötti interakcionista model

1.1. Fejlôdéstani összefüggések

Az adaptációs mintázatok evolúciója neuro-endokrin-immun információs tényezôk integráltságát ôrzi. Ez az integráltság a szervközi fejlôdési kapcsolatokban is érvényrejut. A velôpajzs sértése nyomán kialakuló immunzavarok, a thymectomia nyomán lecsökkent hypophysis hormonszint jelzi ezt. És erre az integráltáságra utal a kísérleti patkányokban megfigyelhetô sajátosság is, hogy a denervált lépben a thymus eredetû immunsejtek nem telepednek meg. Mindez jelzi, hogy a két rendszer érésése, kialakulása is igényli a másik jelenlétét, így egymás környezetei és feltételei is.
Thymus (csecsemômirigy): a T sejtvonal érésében döntô szerepet játszó mirigy, mely bôséges vegetatív beidegzése mellett, endokrin szerepû, illetve hormon-receptorokkal rendelkezô sejtjei révén neuro-endokrin-immun csatoló szerepet tölt be.
A thymus lymphoendokrin szerepét bizonyítja, hogy thymulin, thymopoetin, TF V. faktorokat termel.
Az endokrin funkció bizonyítéka, az is, hogy a korai thymus-eltávolítás az adenohypophysis hormonelválasztását befolyásolja (növeli a sejtek prolaktin granuláinak számát, és ellentétesen hat a növekedési hormon tartalmára). A thymus hiányában kialakult hormonszintváltozásokat (ACTH, cortisol, LH, tesztoszteron) a thymosin V. faktor szünteti.
A hormontermelés tényének további igazolója, hogy egyes thymus sejtek a velôállományban és a subcapsuláris területen oxytocin és vazopresszin termelésre képesek.A thymushormont termelô sejtek idegi, peptiderg hatás alatt állnak, a pszichohumorális befolyás közvetítôi az endorfinok és az enkefalinok.A thymus és a neuroendokrin hatás hurokszerû kölcsönös befolyását jellemzi, hogy a thymosin-alfa-1, és V.faktorok nyomán a prolactin szekréció fokozódik, és a prolactin fokozza a thymulin elválasztását az epitheliális sejtekben.
Ha újszülött korában a kísérleti állat thymusát eltávolítják, akkor a T3,4 pajzsmirigyhormonokban 50-80 %-os csökkenést észlelünk, csökken a mellékvesék tömege, a cortisol szintje és csökkenést észlelünk a nemi hormonok és serkentôhormonjaik szintjében is.
Az újszülöttkori thymuseltávolítás a központi idegrendszerben is nyomot hagy. Immunsejt--idegsejt kölcsönhatásra utal az a tény, hogy ha a thymus eltávolításamiatt a lép T sejtekben szegénnyé válik, akkor a beidegzés megritkul, majd az arteriolák körüli állomány és a marginális sinus területén fluoreszcens technikával is alig lehet kimutatni idegrostokat.A lép beidegzésének fenntartásához szükséges a T lymphocyták jelenléte, melyet az általuk termelt idegnövekedési tényezô, a NGF révén biztosítanak.

2.2. A neuroimmun rendszer információs anatómiája

A féltekei kéregabláció lehetôséget kínál az agykérgi folyamatok és az immuntörténések kzötti kapcsolatok feltárására. Ennek jelentôségére utal Kang és Davidson megfigyelése, hogy a jobb féltekei (frontális alfa aktivitásban kifejezôdô) dominanciájú gyermekeknél az NK sejt aktivitás csökkent, és a depressziós viselkedéstendenciák voltak a jellemzôk.
Ha a kísérleti állat bal féltekéjének kéregállományát távolítjuk el, akkor a mitogénre adott Tsejtes immunválasz 150 %-os csökkenését észleljük, míg az ellenoldali kéreg eltávolítása, 140 %-os fokozódást mutat a T sejtek mitogénre adott válasza a sértetlen agyú kontrolállattal szemben. A féltekei szelektivitás hasonlóképpen érvényesül a humorális immunválasz esetén is, mert a bal féltekei roncsolás nyomán csökken az Ig G termelés, míg a jobb féltekei roncsolása fokozza az Ig G termelést. Egyes adatok tanusága szerint a jobb félteke parietooccipitális területének roncsolása nyomán az immunválasz csökkenése figyelhetô meg.
Az érzelmi és magatartási folyamatok szervezôdésében oly fontos limbikus rendszer: a hippocampus, a gyrus dentatum, a kiterjesztetten értelmezett amygdala (centromediális amygdala, és a terminális striák nucleáris tartimánya) a gyrus cingulatus, a striatum ventrális része, a septum és a thalamus elülsô, és középsô magvai és a habenula bonyolult hálózatot alkotnak. Az immunmodulációban a hippocampalis-amygdala rendszer és a nucleus accumbens szerepe emelhetô ki.
A limbikus rendszer az immunfolyamatok idegi hatásában is közvetítô szerppel bír. A dorsális hippocampus a glükokortikodiok HPA tengelyre kifejtett negatív feed-back hatását modulálja, aminek fontos immunológiai következményei lehetnek. (Jacobson, Sapolsky 1991) A tartós glücocorticoid expositió a hippocampális neuronokra kedvezôtlen hatást fejthet ki, ( Sapolsky 1990), és mindez csökkentheti a cortisol negativ feed back hatását a CRH-HPA tengely aktivitására.
Az amygdala központi és mediális magva szintén szerepet játszik az ACTH szekréció szabályozásában.(Feldman 1994)
A dorsális hippocampus és az amygdala komplex sértése a splenocyták, és thymocyták számának átmeneti növekedéséhez vezet (Brooks 1982), míg ezeket a hatásokat a hypophysectomia visszafordítja (Cross 1982). Az amygdala és a cortex cingulata kis elektrolitikus léziói nyomán észlet immunelváltozásokról Masek és mtsai számoltak be. (Masek 1992)
A nucleus accumbens dopaminerg baloldali rostjainak károsítása csökkent lép NK sejt aktivitást vált ki, míg a striatum dopaminergiás rostjainak jobb oldali károsítása vezetett a lép lymphocytinak csökkent proliferációjához. ( Deleplanque 1994)
A mélyebb agyalapi magvakat vizsgálva az anterior hypothalamus roncsolása gyengíti az antigénre adott immunválaszt, és a thymus és a lép sejtes állománya is csökkenést mutat.
Még ôsibb, noradrenerg rostokban gazdag és az arousal állapot felkeltésért felelôs központ a locus coeroleus, melynek roncsolása nyomán patkányban csökkent a bovin albumin ellenes antitest termelés, és csökken a thymus nagysága, és a CD4 T helper/inducer sejtarány is a periférián. Korneva a locus coeroleus roncsolása nyomán a immunsejtvonalba lépô ôssejtek számának csökkenését írta le.
A stresszválasz központi csomópontjai a HPA (hypophyseo-adrenális) tengelyt vezérlô CRH neuronok (para-gigantocelluláris magvak), az arg-vasopressin és CRH termeléséért felelôs paraventriculáris hypothalamus magvak és a szimpatikus idegrendszeri mozgósításért felelôs locus coeroleus. A CRH szekréció és a locus coeroleus között reciprok, feed-back viszony áll fenn. A CRH termelést csökkenti a központi idergendszerben termelôdô SP.
A neuroimmun hatások között kell említenünk a szubakut CRH adás nyomán észlelt NK sejt aktivitás csökkenést, és a lymphocytaproliferáció gátló szerepét. Ezt nem lehetcsak az ACTH-cortisol tengelynek tulajdonítani, mert a szerzôk észlelték adrenalectomizált és hypophysectomizált állaton is. (Jain 1991) A CRH nemcsak a HPA tengely révén éri el az immunrendszert, hanem a szimpatikus idegrendszer (NA/ NPY rostozat) révén is. Friedman és Irwin (1995) szerint az egyébként anxiogén CRH mint stresszhormon perifériás immunszuppresszív hatását a vegetatív idegrendszer szimpatikus rostozata útján közvetíti, melyet mind a kémiai szimpatektomia, mind a beta adrenerg blokád felfüggeszt. A szintén adrenerg aktivitás fokozódással járó idôskorban, illetve depresszióban észlelt immunszuppressziót is ezzel a jelenséggel magyarázhatónak vélik a szerzôk.
A stressz folyamatok perifériáját képezi a hypophyseo-adrenális rendszer, melynek mûködését a CRH mellett potenciálják az angiotensin II, a cytokinek, és gyulladásos lipid mediátorok is. A glükokortikoidok a szervezet homeosztázisában és a stresszben is központi tényezôk, és a HPA tengely basalis aktivitásában kulcsszerepet játszanak. a stressz válasz negatív feed back-szerû lecsengetése mellett.
A neuroimmun folyamatok vizsgálatának másik irányát nyújtják az ingerléses vizsgálatok. A hypothalamus ingerlésével a phagocytózis fokozódása jár együtt, míg a tuberális és mamilláris terület ingerlése fokozza a plazmasejtek antitesttermelését. A mesencephalikus területek vagy a posterior hypothalamus ingerlése csökkenti az antitesttermelést.

1. A katekolaminerg csatorna

Az elsôdleges (csontvelô, thymus) és a másodlagos ( lép, nyirokcsomók, BALT, MALT, GALT) nyirokszervek beidegzése "huzalozott" kapcsolatot jelent az idegrendszer és az immunrendszer között, mely fôként, mintegy 90%-ban noradrenerg, és kisebb mértékben cholinerg és peptiderg rostok révén teljesül.
A kéreg alatti magvakból induló noradrenerg pályák a gerincvelô középsô (intermediolaterális) szarvában húzódnak, majd átkapcsolódnak, és myelinmentes rostok a kiserek mentén lépnek be a nyirokszervekbe, mint a csontvelô, thymus, lép, és nyirokcsomók, és a T sejtek, illetve a pazmasejtek közelében végzôdnek. Közvetlen sejt-sejt kontaktus is lehetséges ("tight junction" kapcsolat), bár gyakoribb, ha a mediátor a receptorokhoz diffúziós úton jut el.
Receptorok:
Adrenerg receptor található T és B lymphocytákon, thymocytákon, granulocyta fehérvérsejteken. A lymphocytán található dopamin és szerotonin receptor is. Az immuntörténés alatt a receptorsûrûség változik a sejtek felületén, mely a külsô jelzések összegzôdésének, és a sejt következményes belsô történéseinek, aktiváltságának eredôjeként állítja be a sejt érzékenységét, és közvetve meghatározza annak késôbbi viselkedését is. A Con A mitogénre adott proliferáció nyomán a beta adrenoceptor sûrûség csökkent, míg a proliferáció gátlása ezt a jelenséget visszafordította.
Ugyanakkor az immunfolyamat késûbbi idôszakában, az immuntörténés 2-3 napján a lymphocytán található beta adrenoceptorok sûrûsége 30-40%-al is nôhet, mely a negatív feed back részeként is értékelhetô. Pszichomotoros agitációval társuló endogén depreszióban szenvedô betegeknél a lymphocyta beta adrenoceptorok csökkent érzékenységét észlelték.
Hatás: A noradrenerg hatások az elsôdleges nyirokszervekben (csontvelô, thymus) a béta adrenoceptorok által közvetített, az érési folyamatokat serkentô, míg az érett, az " immunperiférián" található sejteket a noradrenerg hatások gátolják. Heilig (1993) szerint a katekolaminok gátolják az antigén processzálást és prezentációt, az IL-2 termelést, és közvetve a T helper funkciót.
A neuroimmun stresszfolyamat során a szimpatikus idegrendszer reciprok kapcsolatban áll a CRH rendszerrel, és aktiválódva az IL-6 szisztémás szekrécióját fokozza. Az IL-6 aktivációja a TNF alfa, és az IL-1 közvetlen gátlásával, és a HPA tengely aktiválásával szerepet játszik a stressz által elôidézett immunszuppresszióban.
A szimpatikus beidegzés szerepet játszik a stressz immunszuppresszív hatásainak közvetítésében, sôt pathofiziológiai szerepe van a kísérletes és klinikai izületi gyulladás (Lorton 1996), vagy a kísérletes autoimmun myasthenia gravis (Agius 1987) kialakulásában és progressziójában. Allergiás (atópiás és asthmás) betegeknél a központi idegrendszer és az immunsejtek egyaránt csökkent mértékben termelnek katekolaminokat. A készenléti (arousal) állapotért felelôs NAerg centrum, a locus coeroleus kiírtása nyomán a lymphoid sejtvonalba a törzssejtek részérôl képzôdô utánpótlás lecsökken.
Az adrenerg hatások tehát az elsôdleges nyirokszervekben zajló érési folyamatokra serkentô, míg a periférián a lymphocyta aktivitásra gátló hatást fejthetnek ki. A lép T sejtjeinek mitogénre adott válaszcsökkenését béta blokkolóval ( nadolol, propranolol) felfüggeszthetjük.

2. Cholinerg csatorna

A cholinerg hatást a n. vagus rostjai közvetítik. A jelfogadásért a lymphocytákon kimutatható muscarinerg és nicotinerg cholinreceptorok felelôsek. Ugyanakkor az immun rendszer nem rendelkezik cholinerg beidegzéssel. Egyes szerzôk leírták a thymus cholinerg beidegzését (Bulloch 1988). Singh és Fatani (1988) szerint a thymusbeli lymphocytaérésre és az apoptozisra (Rinner 1994) a paraszimpatikus aktivitás is befolyást gyakorol.
Általánosságban elmondható , hogy a lymphocyta intracelluláris cAMP szintjét növelô mediátorok gátló hatásúak, a cGMP szintet növelô anyagok serkentô hatást közvetítenek.
Fôbb immunserkentô hatású mediátorok: cholinerg agonisták, substance P, prolactin, növekedési hormon,
Fôbb immungátló hatású mediátorok: cortisol, VIP, adrenerg agonisták, somatostatin,
vegyes hatású mediátorok beta endorphin, met enkephalin,

3. Stressz hormonok

A stresszfolyamat során a CRH (cortico-releasing hormon) az un. POMC (proopiomelanocortin) polipeptid hasításával szabadítja fel a glükokortikoidot mobilizáló ACTH-t, és a béta endorfint.
A CRH közvetlen immunológiai befolyása is felvethetô, mivel a keringô fehérvérsejtekben kimutatható immunreaktív CRH (és az azt kódoló CRH mRNS is), mely a lymphocyták aktivációjával jelenik meg. A néhol ellentmondásos adatokat összefoglalva a CRH a keringô fehérvérsejtekben az IL-1, IL-2 , a monocytákban az IL-6 termelést fokozza, mérsékli az LPS kiváltotta IL-1, IL-2 temelést a mononucleáris sejtekben, fokozza a lymphocyta proliferációt, és az IL-2 receptor expressziót. Továbbá gátolja az IL-2 indukálta splenocytaproliferációtm fokozza az NK sejt kiváltotta sejtlízist, és indukálja a leukocyták ACTH és beta endorfin szintézisét. (Crofford 1995) A CRH kimutatható a capsaicin érzékeny (C-rostok) idegrostokban is, és a szimpatikus idegrendszerben.(Skofitsch 1984) A CRH perifériális szerepe a lokális szöveti gyulladásban is kifejezett lehet, ha carragenin provokálta kísérletes gyulladásos exsudatum mennyisége csökken a CRH immunneutralizálásával.(Karalis 1991) A gyulladást támogató hatással szemben a CRH csökkenti a Substance P kibocsátást. Mindez jelzi a stresszhormonok által hordozott üzenetek "szemantikai" többrétegûségét, és kontextusfüggôségét.
Más streszhormonok is, mint az arg-vasopressin, prolactin, és a növekedési hormon befolyásolhatják az immunfolyamatokat.

3.1. A cortisol immunológiai hatásai

Gátlás:
1. A lymphocyta közlekedés gátlása, a keringô lymphocyták száma átmenetileg csökken
2. Az idegen , illetve saját eredetû antigénekre adott T sjetes immunválasz csökken.
3. Csökken a mitogénre adott IL-1, IL-2, és a T sejtes növekedési faktor termelése.
4. Csökken a monocyta-macrophag átalakulás, és csökken a HLA-DR (Ia.) receptor megjelenítése, és a macrophag mitogén, illetve IL-1 iránti érzékenysége.
5. Csökken az autológ kevert lymphocyta reakció.
6. Gátló hatás a betegségek során jelentkezô a CD8 T sejtvonal Con A, és Pwm mitogénekre adott válaszát illetôen.
7. Csökken a B sejtes immunválasz, a Pwm mitogénre adott plakkképzés.
8. Fokozza az apoptozist, a T sejtklónok pusztulását.
Serkentô hatás:
1. In vivo serkentô hatás az ADCC és NK sejtes aktivitásra.
2. In vitro serkentô serkentô hatás nanomoláris koncentrációban az immunglobulinszintézisre.

3.2. Prolactin

A prolactin is stresszhormonnak tekinthetô, hiszen az akut fizikai vagy pszichoszociális stresszorhatás gyors, jelentôs és átmeneti prolactin elválasztáshoz vezet, bár a stresszorhatás ismétlôdése után az ingerre refrakter csökkenés jelentkezik. A krónikus stressz a prolactin elválasztását csökkenti, és ezt a dopamin antagonistával (haloperidol) fel lehet függeszteni.
Az újabb megfigyelések alapján egyértelmûnek tûnik a prolactin immunstimuláns szerepe.
Ha dopamingátló szer (sulpirid, metoclopramid ) adásával fokozzuk a prolactin elválasztást, a mitogénekre adott T sejtes válasz is fokozódik. A prolactin megfelelô dózisban képes ellensúlyozni a cyclosporin, és cortisol hatását is. Adagolására azonnali, azonnali génaktivációt, proliferációs sejtválaszt észlelünk.
A csontvelôben a prolactin a hemopoezis fokozódását váltja ki, és serkentô hatást fejt ki a thymusban, és a lépben egyaránt.Berczi és Nagy (1994) szerint a csontvelôi, thymusbeli történések, immunfolyamatok során a növekedési tényezôk, és cytokinek helyi termeléséhez a hypophyseális prolactin és növekedési hormon jelenléte szükséges. Clevenger és munkatársai (1992) in vitro igazolták, hogy a helper T sejt lymphocyta vonal proliferációjához az antigén, az IL-2 és a prolactin jelenléte egyaránt szükséges volt a sejttenyészetben.
Az idôskorral csökkenô immuntevékenység, T sejt mitogénre adott válasza, és az IL-2 termelés helyreállítható prolactin adásával. Érdekes módon az élettaninál nagyobb prolactin koncentráció csökkentheti az NK sejt aktivitását, de az élettani koncentráció fokozza a cytotoxikus aktivitást.
Bromocríptin adás csökkenti a T és B sejt választ. Ennek klinikai jelentôségét a tartós Parlodel kezelés alatt állóknál kell megvizsgálni. Igazolódott az is, hogy egyes T sejtvonalakban , illetve B lymphoblastoknál a prolactin elválasztás kimutatható, mely újabb bizonyítéke annak, hogy az idegrendszer és az immunrendszer legalább részben közös nyelvet beszél. Itt is, csak úgy mint az ACTH, a beta-endorfin egyaránt kell számolnunk hypophyseális, és helyi immunocyta eredetû endokrin-immun hatással.A proimmun hormonok is befolyásolhatják a neuroimmun adaptációt. Az autoimmun folyamatokat serkentô hatású lehet a prolactin, ösztrogén és a progeszteron többlettermelôdés is. A prolactin ilyen szerepét észlelték hyperthyreosisban, sarcoidosisban, iritisben és SLE-ben szenvedô betegek esetében is, az ilyenkor alkalmazott bromocryptin kezelés jótékony hatásúnak bizonyult. (Walker 1994 ) 3.3. Növekedés hormon

Ez a hormon (GH) is egyaránt tekinthetô stresszhormonnak és anyagcsere hormonnak, mely egyaránt fokozza a macrophagok antigénmegjelenítô képességét, az IL-1 termelését, és a tumorpusztító, baktericid szabadgyökgeneráló hatást.
A növekedési hormon maga is hormon- illetve neuromediátor hatások fókuszában áll. Kettôs hypothalamikus szabályozás érvényesül, serkentô hatást gyakorol a GRF, a somatostatin gátló hatású
Talán nem meglepô, hogy a keringô fehérvérsejtek, és a lép T sejtjei is rendelkeznek a GRF és a GH receptorával is, és termelnek növekedési hormont, melynek így az immunfolyamatokban is a sejtaktivitást, sejtérést fokozó szerepe érvényesül.
A növekedési hormon fokozza a T lymphocyták cytolitikus aktivitását, az IL-2 szintézisét, a NK sejt aktivitását, a TNF termelését, vagy a thymulin (thymus hormon) szintézisét. A fehérvérsejt differentációját, illetve a macrophagok szabadgyök képzését a GH egyaránt fokozza, így a lymphocyták által termelt, lokálisan felszabaduló GH akár lymphokinnek is tekinthetô.

3.4. A melatonin

A környezethez való alkalmazkodás az idôhöz való alkalmazkodást is jelenti, ilyen kronobiológiai jelentôsége van a melatoninnak. A tobozmirigy termeli ezt a hormont, mely igen bôséges idegi kapcsolattal rendelkezik, egyebek között a látópálya felôl is. A megvilágítás megzavarhatja a melatonin elválasztás diurnális (24 óra alatti) ritmusát, és ezt a hatást valószínûleg adrenerg mechanizmus közvetíti, mert propranolollal is el lehet érni hasonló zavaró hatást. Emlôtumorban szenvedô nôbetegeknél észlelték, hogy az éjszakai melatonin szint emelkedése elmaradt.
A melatonin ellensúlyozhatja a glükokortikoidok immunszuppresszív hatását, amit a melatonin-ID(immunderivált)-opioid-immunocyta pályán vélnek a kutatók érvényrejutni.
Állatkísérletben EMC vírussal fertôzôtt és melatoninnal kezelt állatok zöme a kezeletlenekkel szemben a fertôzést túlélte. Mivel a lymphocyták nem rendelkeznek melatonin receptorral, és a naltrexon felfüggeszti a melatonin immunserkentô hatását, ezért a melatonin hatásában az opioidok közvetítô szerepét tételezzük fel.

3.5. Insulin

Az anyagcserehormonok között említésre méltó még az insulin, mely a T sejt növekedési faktorának tekinthetô, az insulin az aktivált T sejtek készültségi fázisát tartja fenn, és a lymphocyták cytotoxicitását serkenti.
Az insulin jelentôségére utal az is, hogy insulin függô diabétesben az allergiás folyamatok enyhébbek, az átültetett szövet jobban megtapad, és a fertôzésekre is fokozott hajlamot mutat a beteg.

3.6. Thyroxin

A lymphocyták felületén van T3 receptor, és a thyreoid hormonok adása nyomán mitogén aktiválás nélkül is fokozódhat a T sejtes differentáció, és a plazmasejt aktiválódása.A thyroxin a thymus thymulin termelését fokozza. Thymus atrophia nyomán csökkent idôskori immunitás is javítható thyroxin adásával.

3.7. Szexuálhormonok

A nemi érést követô thymusinvolució arra utal, hogy a nemi hormonok befolyásolják az immunrendszer állapotát. Az ösztrogén T lymphocyta funkciót csökkentô hatását a cytoplazmatikus ôsztrogén receptorok közvetítik, melyek kimutathatók a thymus és a lép lymphocytáiban ugyanúgy, mint más mononucleáris sejtekben.A gyógyszeresen adott ösztrogén (pl prosztatarákban) is csökkenti a T helper sejtek számát, és az IL-2 szintézist, negatívan hat a thymus epiteliális rétegére. Fogamzásgátlót szedô nôk esetében csökken a celluláris immunitás. Csökken a NK sejt aktivitás, és a szuppresszor sejtvonal aktivitása.Ez utóbbi magyarázhatja a fokozott humorális immunaktivitást. A nemi hormonok hatásának kasztráció útján történô megszüntetése nyomán a thymus eredeti tömegében, és szöveti szerkezetében, cellularitásában áll vissza. A szexuálszteroidok hatásáról Stimson, illetve Nelson és Steinberg összefoglalójában olvashatunk bôvebben a Berczi István és Kovács Kálmán által szerkesztett Hormones and Immunity (1986) kötetben.

4. Neuropeptid hatások

Az érzelmi és kognitív folyamatokért felelôs neuroanatómiai szervezôdések a pszichoimmunomodulációban is döntô jelentôséggel bírnak, melyek közvetítésében a neurpeptideknek fontos szerep jut.
A peptiderg hatások lehetôségére utal az elsôdleges és másodlagos nyirokszervekben a SP, SS, VIP, neuropeptid Y, enkephalin, endorphin, vazopresszin immunfluoreszcens technikával kimutatható jelenléte. Ezeket a peptideket az enkefalinokkal együtt szimpatikus vegetatív idegrendszeri rostok is tartalmazzák, míg a paraszimpatikus beidegzés cholecystokinin, substance P, és TRH peptideket szállít.
A nyirokszervekben a neuropeptid-tartalmazó idegrostok jelenléte tehát az immun célsejtek, illetve immunfolyamatok neuromoduláns hatásoknak való kiszolgáltatottságára utal. A célsejt serkentését vagy gátlását elôidézô neuropeptid származhat az említett helyi idegvégzôdésbôl, vagy elérheti a nyiroksejtet a hypothalamus- hypophysis tengelybôl a keringésbe jutva, s végül lehet forrása akár immunsejt is.

4.1.Az opioidok

Stresszpeptidek analgetikus, euphorizáló, NK sejt aktivitás fokozó hatással. Szerepük nagy a korai szociális tanulás folyamatokban, és az imprintingben. Hatásukat felfüggesztve (naloxon, naltrexon) az ivadék az anya jelenlétében is szeparációs traumát él meg, az opioidok megfelelô szintje szükséges az imprinting létrejöttéhez. Ugyanakkor a tanult tehetetlenség immundepresszív kövretkezményekkel járó folyamatában is szerepe van a központi opioid folyamatoknak.

5. A környéki idegrendszer immunmoduláns neuropeptidjei

.
A szenzoros C rostok mediátora, a fájdalomérzet közvetítésében, a sérülés helyére a lymphocyták "regrutálásban" és a gyulladásos folyamatok felerôsítésében van nagy szerepe. Tartós gyulladásos folyamatokban a központi idegrendszer Substance P tartalma is megnô, és ez gátló hatást fejthet ki a CRH-ra, megzavarva a gyulladásgátló negatív feed-back folyamatokat. Az autoimmun betegségek, és krónikus gyulladásos folyamatok (ld. rheumatoid arthritis, Crohn betegség) döntô tényezô a Substance P
A bôrbôl illetve a belsô nyálkahártyafelületekrôl környéki ingereket közvetítô C rostok is immunológiai hatású mediátorokat tartalmaznak, mint a substance P, és más tachykininek, továbbá a somatostatin, VIP. A Substance P különös jelentôségét az adja, hogy fôszereplôje a testfelszín, és belsô nyálkahártyafelszínek immunvédelmi vonalaiban szerepet játszó idegi tényezôknek. A gerincvelô hátsószarvi szenzoros, és nociceptív neuronjai tartalmazzák, de az idegrendszer szinte minden pontján megtalálható. Fôszerepet játszik a bôr, a bélhuzam, a nyálkahártyák és az izületek gyulladásos történéseiben.
A Substance P (SP) hatásai közé tartozik a gyulladásos reakció számos mozzanata, a vasodilatáció, exsudáció fokozása, a leukocyták, monocyták érfalhoz való kitapadása és a hízósejtek hisztaminszekréciójának fokozása. A SP fokozza a granulocyták superoxid képzését, és chemoattractáns hatással is rendelkezik, a sérülés, gyulladásos reakció helyére vonzza a sejteket. Az SP lehet felelôs a TNF, alfa és gamma interferon és az IL-1 termelés fokozásáért. Az SP fokozza a bélbôl izolált plazmasejtek Ig A termelését, a lépbôl izolált sejtek esetében ez az Ig A-ra és az Ig M-re egyaránt igaz. A helper és szuppresszor T, és a B lymphocyta egyaránt rendelkezik SP receptorral.
Somatostatin
A somatostatin gátolja a lymphocytaproliferációt, serkenti a hisztamin kibocsátását a hízósejtekbôl, de gátolja a basophil sejtek hisztamin szekrécióját. Mindezzel stabilizálja a szöveti sérülés folyamán fellépô gyulladásos reakciót. Korlátozó hatása az immunglobulin szintézisre is kihat.
VIP
A VIP (vasointestinális polipeptid) a folyamatokat felerôsítô SP-vel szemben az immunfolyamatok lecsengetéséért felelôs, mert gátolja a T sejtek migrációját a mesenterális nyirokcsomókba, és a bél Peyer plakkjaiba. A neutrophilekbôl felszabaduló VIP lokális vasodilatációt eredményezhet, mely a mediátorok kimosását is elôsegíti. Ugyanakkor a VIP gátolja a thymocyták proliferációját, a nyiroksejtek IL-2 termelését, és a Peyer plakkokban nô az Ig M és csökkent Ig G termelést mutatnak VIP hatására. A VIP gátolja az NK sejtek aktivitását, bár a VIP-el történt elôinkubáció nyomán az NK sejt aktivitás akár nôhet is. VIP a mononucleáris sejtekben, hízósejtekben, basophilekben is kimutatható, a VIP peptidvariánsok és a rájuk specifikus receptorok behatárolják az ilyen peptidek szerepét.
Az immunocytákból származó VIP peptidek idegi hatása lehet egyszerû negatív feedback, mellyel a további VIP preszinaptikus felszabadulását gátolja az immunrendszer.
Immuno-neurális stresszfolyamatok
Az immunoneurális stresszfolyamatok fô tényezôi a TNF-alfa, Az IL-1, és az IL-6, melyek a HPA tengelyt egymással szinergiás módon módon serkentik. Hatásukat a CRH- neutralizáló antitestek, a prostanoid-szintetázgátlók, és a glükokortikoidok egyaránt semlegesíteni tudják. Talán az IL-6 hatása a legkifejezettebb az HPA tengely immunstimulációja során. Az IL-6 nyomán elôálló ACTH és cortisol emlekdés jelentôsebb, mint a CRH maximális serkentô dózisával elérhetô érték, ami más serkentô tényezôk (pl. AVP) részvételét sejtetik. Mindez magyarázhatja a gyulladásos betegséget kísérô váratlan fokozott antidiuretikus hormon termeléssel jellemzett szindromát, a " SIADH" kórjelenségét is.
Az immun-neurális feed-back csatolópontja lehet a vér-agy gát ablakjának tekinthetô eminentia mediana, vagy a lamina termiális circumventriculáris szervének erezetében végzôdô közti neuronok ingerlése. De ezek a cytokinek a megindított paracrin és autocrin folyamatok révén, az endothel sejtek, gliasejtek és cytokinerg neuronok közvetítésével is elérhetik a CRH illetve AVP szekretáló neuronokat.
A tartós gyulladásos folyamatok során megfigyelt centrális Substance P koncentráció növekedés, és a megfigyelt CRH/AVP arány csökkenés hátterében a Substance P CRH csökkentô hatása is felmerül. Ezt a trypanosomiasis, az AIDS, és a kiterjedt gyulladásos folyamatok esetén is megfigyelték.
A keringés kínálja az immun-neurális hatások egyik útját. A cytokinek esetében a vér-agy gát teheti kérdésessé az immuno-neurális hatásirányt, valójában azonban számos ablakot találunk a belsô környezetre, mint amilyen az eminentia mediana, az organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) vagy a subfornicális szerv. Ugyanakkor Gutierrez felveti a cytokinek aktív transzportját a vér-agy gáton át. (Gutierrez 1994). Az eminentia mediana közvetlen idegi kapcsolatokkal rendelkezik a HPA tengely felé, míg az OVLT a lázreakció kiváltásában játszik szerepet. A hypothalamus és az agytörzs immun eredetû információkat fogadhat az area postrema és a szubfornicális szerv felôl is. A mesencephalikus locus coeroleus is ilyen fontos kapu az agyi és a zsigeri folyamatok integrációjában. Kérdés, hogy az IL-1 támadáspontjának tekinthetôk-e ezek a noradrenerg strukturák, melyek érintkeznek a kapilláris fallal, azaz a szisztémás keringéssel.
A másik fontos afferens pályát maga a környéki idegrendszer jelenti. Közvetítô funkciójához nics szükség cytokin szintváltozásra. A közvetítô csatorna lehet a vagus, vagy a szimpatikus pályákon szállított nociceptív afferentáció. A vagus szerepét bizonyítja, hogy a portális keringésbe juttatott IL-1beta fokozza a n. vagus hepatikus törzsének aktivitását. (Niijima 1992) A nucleus tractus solitarius és nucleus raphe magnus közvetítésével a vagus eredetû információk a gerincvelô efferens pályáin a substance P, CCK hordozta információkkal érik el a perifériát. A vagus közvetítette információk a központot a hypothalamus nucleus paraventriculárisán keresztül érik el, ingerlik CRH sejteket, és így nem meglepô, ha a subdiaphragmális vagotomia gátolja a kisdózisú endotoxin kezelésre adott ACTH választ. (Gaykema 1995) A vagus így szerepet játszik az IL-1beta aktivitás glükokortikoid elválasztást fokozó hatásában, és az IL-1 beta hypothalamikus noradrenalin depléciót kiváltó szerepében. (Fleshner 1995) De szerepet játszik az LPS indukált betegségmagatartásban (Bluthe 1994), az IL-1 indukált hyperthermiában (Watkins 1995), és a cytokin indukált kondícionált ízaverzióban is (Goehler 1995).
Az IL-1 másrészrôl az adrenerg-peptiderg közvetítôkkel hathat a központi idegrendszerre, más-részt közvetlenül is kifejti hatását a hypophysis hormontermelô sejtjeire. Hasonló immuno-neurális irányt jelez az IL-6 közvetlen mediátor hatása a hormontermelô sejtekre az agyalapi mirigyben.
Az intravénásan alkalmazott rekombináns humán IL-1béta a thymushoz futó vagus idegrostok aktivitását fokozza. (Niijima 1995). Hasonlóképpen fokozódik a mellékvese és vese szimpatikus beidegzésének aktivitása 2-6 órás tartammal az IL-1béta iv alkalmazása nyomán. (Niijima 1991) Az IL-1béta serkenti a substance P felszabadulását, míg az IL-6 a noradrenalin termelôdést fokozza például a patkány jejunum myenterális plexusából. ( Rühl 1994) A cytokinek hatásai között éppúgy szerepelnek neuroendokrin válaszok, neuron növekedési tényezô hatások, mint a vegetatív funkciók, és a magatartási válaszok befolyásolása.
Számolnunk kell az interleukinek substance P mediált fájdalomserkentô szerepével, és lokális fájdalomcsillapító hatásával is, mely az IL-1beta és CRH által fokozott opiáttermeléssel magyarázható.(Stein 1990). A gyulladásos történést kísérô perifériás idegi folyamatok közvetlenül is befolyásolhatják az immunválaszt, így a peptiderg (neurokinin A, VIP) aktivitás a lép antitest termelését modulálja. (Hikawa és Takenaka 1996) A gamma interferon, és egyes komplement faktorok is közrejátszanak a viselkedéses válasz, betegségmagatartás alakulásában.
Ahogy a központi idegrendszer állapotváltozása befolyásolhatja az immun-rendszer mûködését, úgy az immuntörténésnek is tükrözôdnie kell az agyi aktivitásmintázatokban. Korneva és munka-társai mikroelektródos vizsgálattal igazolták, hogy a szubjektív panaszokat nem okozó, de immunmemorigén antigénhatás már az antigén expozíció elsô órájában megmutatkozik a hypothalamikus aktivitásmintázatok átrendezôdésében. A hátsó hypothalamikus terület, a ventromediális, mamilláris és supramamilláris magvak fogadják ezeket az információkat.
Már az antigén bejuttatás órájában kezdetét veszi a neuronok aktivitásmintázatának változása, és csak a lezajlott immuntörténés 20. napja körül áll vissza a megelôzô nyugalmi állapotba. Ez egybeesik az antitesttermelés önszabályozó leállítódásával. Tehát az impulzusmintázatok átrendezôdése híven követi az immunesemény fázisait.
Az immuntörténést a hypothalamikus noradrenalin szint csökkenése kíséri. Ahogy neuroendokrin tényezôket láttunk lymphokin szerepkörben, úgy az immunmediátorok is közrejátszanak bizonyos idegi, viselkedéses jelenségek kialakulásában. Ilyen szerepe van az aluszékonyság, illetve a lassú hullámú alvás elmélyítésében az IL-1, interferon, és a muramyl dipeptidnek. Az alfa interferon közrejátszik a betegséget kísérô lethargia, depresszió kialakulásában sôt kataton állapotot is elôidézhet. Az IL-2 és az IFN gátolja a hippocampus tartós potenciálását, ami közrejátszhat a daganat terápiában alkalmazott IL-2, IFN adását kísérô neuropszichiátriai mellékhatásokban. (Bindoni 1988)
A gyulladás során képzôdô complement származék peptidek, így a C3a és C5a utánozzák a dopamin és a noradrenalin hatását a perifornicális területen. A C5a phentolaminnal blokkolható étkezési választ provokál. A thymus hormonok közül a thymosin 5 frakció az ACTH és a cortisol szekréciójának fokozását váltja ki, míg a thymosin béta 4 az LH és testosteron termelést fokozza.
Immunológiai eltéréseket pszichológiai vagy mentális zavarok kísérhetnek. Az autoimmun betegségek körében az SLE-vel társulhatnak pszichózisra emlékeztetô jelenségek. Immunpatho-genezisû az AIDS-ben tapasztalható elbutulás is, mely a neuronok és a helper T sejtek felületén egyaránt jelenlévô CD3 receptornak köszönhetô. Egyes kutatók az immunpathogenezis lehetôségét a schizophréniára is kiterjesztették, melyet késôbb részletezünk.
Másrészrôl az aktivált immunsejtek, lymphocyták képesek hormonok és neuropeptidek elválasztására is, mint a vírussal aktivált lymphocyta ACTH és endorfin, és GH termelése. Mindez jelzi, hogy a hormon hírvivôk is kétirányú kapcsolatot teremtenek ideg és immunrendszer között.

7.A neuroimmun szabályozási körök

Az IL-1 hurkok
Az immuno-neurális információs hurkok egyik fontos feladata az immuntörténés stabilizálása, és korlátozása. Az immunkommunikáció és az idegi szabályozás integráltságára utal, hogy az IL-1 központi idegrendszeri hatását prazosin adrenerg gátlószerrel felfüggeszthetjük. Az IL-1 -noradrenalin - CRH- ACTH- cortisol tengely aktiválásával lecsökkenti az immunmediátorok (IL-1, IL-2 ) további felszabadulását, így szinte minden vonalon fékezi az immunválasz intenzitását, a gyulladásos eredetû szövetdestrukciót, és véd a szükségtelen lymphoproliferációtól. Az IL-1 CRH mozgósító hatását arachidonsav származékok (PGE2) közvetítik, amit a nem szteroid gyulladáscsökkentôk használatakor figyelembe kell vennünk, hiszen e természetes folyamatba beavatkozva nem zárható ki nem várt hatás.
Az adrenerg gátlószer az adrenerg szabályozás alatt álló CRH szintjén lép be ebbe a hurokba, így ez a mechanizmus az immuno-neuro-endokrin-immun szabályozási kör szép példáját adja.
Az a tény, hogy az IL-1 egyaránt mobilizál a hypophysisbôl és aktivált B lymphocytából béta-endorfint, arra utal, hogy a peptid és lymphokin mediátorok egy közös nyelv szavai. Ezt igazolja az is, hogy a vírus, endotoxin sôt CRH hatása nyomán az aktivált keringô fehérvérsejtek, B lymphocyták is termelnek beta-, és gamma endorfin molekulát.
Az IL-1 a béta endorfin hypophyseális felszabadításával így két hurkot is képez, egyrészrôl az IL-1-CRH-ACTH-cortisol negatív feed-back körrel kell számolnunk, másrészrôl az IL-1- POMC-beta-endorfin hurok létrehozásával egy részben immunstimuláns hatásokat is hordozó szabályozási kört létesít.
A mozgósított beta-endorfin C-terminális vége erôs kötôdésképességet mutat a phagocytozis fokozó vitronectin fehérjével, mely további IL-1 felszabadításával további kört zárhat be, melynek a szöveti sérülés helyén lehet nagy jelentôsége.
Az IL-1 nemcsak saját korlátozása végett hat a központi idegrendszerre, de a beteg állapothoz tartozó két fontos állapot, illetve viselkedéselem kialakulásáért is felelôs. Egyrészt a beteg aluszékonyságát váltja ki, mint a lassú hullámú alvást provokáló tényezô - ebben a szerepében osztozik a gamma interferon is, másrészrôl lázreakciót okoz.
Az IL-1 hormonális hatásai perszen nemcsak önkorlátozó hatáshurkokat rajzolnak ki, hanem a növekedési hormon, és a prolactin hormon szintjének növelésével közvetve serkenthetik is az immunfolyamatokat.
Mindezek az egyidejû mintázatszerû hatáshálók utalnak az immunrendszer, endokrin és idegrendszer nagyfokú összeszövôdöttségére, mely soktényezôs, interaktív, kölcsönös, és kiterjesztett oksági kapcsolatokkal jellemezhetô rendszerben mûködik. Ennek a rendszernek a viselkedése nehezen jósolható meg biztonsággal, bármelyik elem elhangolódása, befolyásoltsága felboríthatja ezt a túlbiztosítottnak tûnô, mégis kényes egyensúlyokkal dolgozó önszabályozást.
A traumatizáló életesemények, elhúzódó stressz és az alkalmazkodási kudarc, represszív megküzdésmód, tanult segélytelenség nyomán csökkenô hypothalamikus NA szint éppen ezeket a visszacsatolási pályákat érintheti kedvezôtlenül.

Az IL- 2 szabályozási körök
Az immunválasz neuroimmun befolyásnak bôségesen kiszolgáltatott következô lépése az említett módon aktiválódott helper T sejtek interleukin-2 termelése. A nyugvó sejt nem termel IL-2-t, és ilyen receptort sem jelenít meg felületén.
Az IL-2-nek kulcsszerepe, hogy az IL-2 receptorral rendelkezô sejtek proliferációját idézi elô. A folyamat szelektivitását az adja meg, hogy azok a sejtek jelenítenek meg IL-2 receptort , melyek a megfelelô antigénnel kerülnek kapcsolatba. Így együttesen a folyamat intenzitását,, az immunválasz szintjét és idôtartamát az IL-2 termelés és az IL-2 receptor megjelenítés együtt határozza meg.Az IL-2 a gamma interferon termelés fokozásán keresztül serkenti közvetve a NK sejteket, és a HLA-DR antigén további megjelenítését is. A cytotoxikus T sejtek klonális elszaporodásához az IL-2 jelenléte nélkülözhetetlen.Az IL-2 közvetlenül és közvetve is hat a B sejtvonalra.
Az IL-2 is zár feed back hurkot a CRH-fel, mely mind a HPA tengely révén a cortisol, mind a szimpatikus idegrendszer révén noradrenerg közvetítéssel immunszuppresszív negatív feed back visszacsatolást mozgósíthat. Az IL-2 hatását cholinerg-NO(nitrogénmonoxid)erg-PGE- erg kapcsolatok közvetítik a CRH felé.
A nagy depressziós kórképek körében mind az IL-2, mind az IL-2 receptor szérum szintjének csökkenését észleljük. Másrészrôl az immunfolyamatokat gátló gyógyszerek, melyeket az autoimmun betegségek, illetve a nyiroksejtes daganatok kezelésében választunk, a cyclophosphamid, a kortikoszteroidok, vagy a cyclosporin mind gátolják az IL-2 termelést.
Ha a pszichoimmunológiában fontos hírvivô, mediátor anyagok támadáspontjait vizsgáljuk, akkor az IL-2 szekrécióra kifejtett hatás a leggyakoribb, és legmeghatározóbb.
Az IL-6 vonatkozásában az epoxid származékok játszanak közvetítô szerepet. Az IL-6-nak a legintenzívebb a CRH mozgósító hatása, és neuroimmun stressz szerepére utal hogy depresszióban magas IL-6 szintet észlelünk.

8. Az immunrendszer mint hormonszerv

Az aktivált immunsejt képes ACTH, endorphin, növekedési hormon, TSH, LH, FSH termelésére.
A hormontermelô immunocyták viselkedése releasing tényezôk, és a hormon feed back hatások tekintetében megfelel a hypophysis sejtek viselkedésének, ez a funkció paracrin, illetve autocrin jellegében immunmoduláns szerepet játszhat. Ugyanakkor e hormonoknak szerepük lehet a nem-kognitív ingerek (baktériumok, vírusok) neuroendokrin rendszer felé jelzésében.
A hormontermelô szerep az aktiválódott sejtek nagy száma esetén számottevô befolyást gyakorolhat a környezô és a keringés révén a távolfekvô szervekre, szövetekre is. A termelt ACTH trophormon szerepe miatt ujabb feed-back hurkok zárulnak be és ez igaz az endorfin több értékû immun szerepére is. Az immunrendszer sejtjei termelnek CRH, GnRH és TRH releasing hormonokat is (Blalock 1992). A releasing hormonokra érzékeny hormonreceptorok a rágcsálók splenocytáiban is kimutathatóak, és biológiai szepontból hatékonyak. In vitro a GnRH LH hormont szabadít fel a lymphocytákból. (Ebaugh 1987) In vivo a GnRH a patkány thymus involúcióját részben kivédi. Így nemcsak az immunrendszer hormontermelô szerepe merül fel, hanem az is, hogy a neuropeptidek a lymphocyta hálózat paracrin kommunikációjában szerepet játszó tényezôk.
Sacerdote, és Panerai kutatásai jelzik, hogy az immunocytákban szintetizált beta-endorfin, az immunválaszra gátló hatást fejt ki. Az immunocyták beta endorfin szintézisét a dopaminerg és GABAerg hatás gátolja, és a szerotonin serkentöleg hat arra. A szerzôk az egészségesnél mérhetô beta endorfin szintek felét-harmadát észlelték sclerosis multiplexes, Crohn beteg és rheumatoid arthritisben szenvedô személyek esetében. A szerzôk fölvetik a beta endorfin szerepét Th1/Th2 lymphocyta sejtvonal átkapcsolásában is. ( Sacerdote 1997)

9. Gátló hatások

A gátló neurotranszmitterek, mediátorok, mint a PGE2, neurotensin, és a VIP az intracelluláris cAMP szint emelésével a lymphocytaforgalmat szinte megbénítja. A PGE2, és a hisztamin a gyulladásos folyamatban azonban stimuláns szerepet is játszik keringési hatásaival, illetve az immunreakció beindítását serkentô szerepével.
A szteroidok hatását, és a stressz során kifejtett immunszupresszív, a nyirokcsomók megkisebbedésében alakilag is tettenérhetô szerepét Selye fedezte fel, egyben tárgyunk alapmozzanatát is felvázolva.
A depressziós betegek egy részében észlelt megváltozott DST próba a tartósan fokozott cortisol szekréció, és a betegeknél már említett IL-2 szint csökkenés jelzi a pszichés depresszió és az immunszuppresszió összekapcsolódását.
Immunszuppresszió észlelhetô a morfinistáknál is, ahol a morfin hatása szintén az IL-2 szint csökkenésével jár, és feltehetôen kortikoid közvetítéssel érvényesül. A szteroidok az érett T lymphocyták magállományának károsítják. Ha a sejtállományt IL-2-vel telítjük, a sejtek pusztulását, "öngyilkosságát", az apoptozist megakadályozhatjuk.
A VIP ( vasointestinális polipeptid ) szintén szuppresszív hatást fejt ki, A VIP gátolja az antitest termelést a bélben, a Peyer plakkokban, és gátlólag hat a tumor sejtekkel szembeni védôvonal sejtjére, a NK sejt aktivitására is.A VIP az immunválasz "lecsengetésében" játszhat szerepet, túltermelôdését teszik felelôssé az anergiás immunállapot kialakulásában.
VIP nemcsak neuropeptiderg rostokban képzôdik, hanem hízósejtekben, és basophil sejtekben is termelôdik, mely peptidek szerkezeti és funkcionális tekintetben is változatokra oszthatók.A kutatás jelen állása szerint az ilyen VIP variánsok szerepét a rá specifikus receptor határozza meg, egy részrendszerre korlátozva annak hatását.
A SS (somatostatin) közvetlen IL-2 gátló hatása kérdéses, de a T sejtes proliferáció gátlása, , és a kis koncentrációban jelentkezô lymphokin termeléscsökkentô hatása a gátló hatású befolyásolók közé sorozza.

10. Serkentô hatások

Általánosságban elmondható, hogy a serkentô hatású neurotranszmitter, neuropeptid molekulák mint a serotonin, dopamin, illetve a bombesin, bradykinin, substance P, met-enkefalin a PI (foszfatidilinozitol), illetve cGMP (ciklikus guanidilmonofoszfát) membrán jelfogó-jelközvetítô rendszeren keresztül hatnak. Serkentik a nyirokcsomók lymphocyta forgalmát, és az antitest termelést. A fenti mediátorok érfali szabályozó szerepe, vazoaktivitása miatt joggal beszélhetünk neurovaszkuláris immun folyamatokról, mely a konkrét antigén-immunsejt történést a szöveti gyulladásos történés felé terjeszti ki.
A stresszfolyamat során felszabaduló béta- endorfinok és enkefalinok a periférián az IL-2 szint emelésével az immunfolyamatok serkentéséhez is hozzájárulhatnak, míg centrálisan hatva (anterior hypothalamus, periaqueductalis szürkeállomány területén) valószínûleg noradrenerg idegi közvetítéssel a lép NK sejtjeinek gátló tényezôi. Ez utóbbi mechanizmus közvetíti az állatkísérletes tanult tehetetlenség immundepresszív hatását.
Az endogén opioidok bizonytalan hatását a periférián a célsejt információs folyamatainak több támadásponton való modulációjával magyarázzuk. Az IL-2 iránti érzékenységet az anyagcsere szervezésében oly fontos insulin is fokozza.
A krónikus gyulladásos betegségekre való fogékonyságot is értelmezhetjük Sternberg és Licinio (1995) összefoglalója alapján olyan zavart neuroimmun adaptációs folyamatnak, melyben az immunológiai adaptációt egyben fékezô hypophyseo-adrenális stresszreakció zavartan mûködik. A neuroimmun adaptációba épített önkorlátozó elem zavarát észleljük, ha a CRH elválasztást fokozó IL-1, IL-2, IL-6, vagy TNF hatásra nem jelentkezik a HPA (hypophysis-melékvesekéreg) tengely aktivitásfokozódása. (A thymosin alfa1 ellentétes hatást fejt ki.) Ez állatkísérletekben az ún. Lewis (LEW/N) patkánytörzsnél a fokozott arthritises fogékonyságban, vagy az ún. OS csirketörzsben már a fokozott gyakoriságú thyreoiditis elôtt is megfigyelhetô - IL-1-re, IL-6-ra adott - zavart hypophyseo-adrenális feed backben nyilvánul meg. Ez a kiesô cortisol szerepe miatt az autoimmun folyamatok felerôsödéséhez hozzájárulhat. A feed-back kör bármely szakaszán létrejött blokád elôidézheti a neuroimmun adaptáció zavarát, így a hypophysectomia, vagy az adrenalectomia akár fatálissá teheti például a salmonellafertôzést, vagy a kísérletes allergiás encephalomyelitist.

11. Neuroimmun stresszmintázatok

Selye a tartós fizikai stressznek kitett állatoknál jelentkezô Általános Adaptációs Szindrómában a mellékvese megnagyobbodását (megnôtt ACTH és fokozott glükokortikoid termelés) és a nyirokcsomók megkisebbedését írta le.
A stressz normális határok között akut veszélyek, kihívások leküzdésére szelektálódott neuroendokrin adaptív válasz. A stresszt kísérô viselkedésmintázat kialakításában a CRH-nak nagy szerepe van, és ez a funkció a HPA tengely aktiválásától független. A CRH anxiogén azaz szorongást, nyugtalanságot keltô hatását a locus coeroleus közvetítésével fejti ki. A centrálisan adott CRF agonisták nyomán csökken az új környezet iránti érdeklôdés, felderítô magatartás, és az állat visszahúzódik a már ismert területre. Csökken az operáns tanulás, és emlékezet. A stresszt kísérô, és a CRH által integrált antireproduktív, katabolikus, növekedésgátló, és immunoszuppresszív neuroendokrin hatások csak rövid távon tekinthetôk adaptívnak. A tartós stresszhatás a fenti mellékhatások miatt válik kórképzôvé. A CRH peptid vezérlô szerepe mindebben igen fontos, hiszen ez a peptid koordinálja a viselkedéses, neuroendokrin vegetatív és immunológiai adaptáció folyamatát. Az akut stressz során a paraventriculáris CRH és AVP neuronok fokozzák az amygdala, és a mezokortikolimbikus rendszer aktivitását, mely utóbbi kulcsszerephez jut, mert negatív feed back révén korlátozza az amygdala és a CRH aktivitást. A melankoliás depresszió során azonban a mezokortiko-limbikus rendszer aktivitása gyengül változatlanul túlmûködô amygdala funkció mellett, melyhez a hippocampus alulmûködése is társul. Depressziós betegeknél jelentôs hippocampus atrófiát, és kicsi és hypofunkciós középsô frontális lebenyt találtak.( ) Ez a helyzet az ábra szerint a negatív feed-back hatások kiesése miatt tartós stresszhez vezethet. A szerzô nem foglal állást a herediter tányezôk, illetve a környezeti hatások súlyának tekintetében. (Chrousos 1998)
A CRH a szimpatikus idegrendszer révén fejt ki nem cortisol függô immunszuppresszív hatást, mely érinti a humorális és a celluláris sejtválaszt is. Ebben noradrenerg/neuropeptid Y rostozat, és a mellékvesébôl feszabaduló adrenalin egyaránt közvetítô csatornát képez. (Friedman 1995) Súlyos stresszt, illetve depressziót a keringô neuropeptid Y magasabb szintje kísér. (Irwin 1991) Ismert, hogy a korral illetve a depressziós állapot mértékével együtt nô noradrenerg aktivitás, és csökken az immunkompetencia. Mivel depressióban fokozott a CRH szekréció, ezért e stresszregulátor szimpatikus idegrendszer közvetítette immunszuppresszív szerepe is szóba jön a depresszióban.
Az egyénre jellemzô lehet a CRH-t korlátozó feed back hatások gyengült volta. Így például a korai pszichoszociális, vagy egyéb környezeti traumák nyomán a hippocampus és a frontális kéreg glükocorticoid receptor gén expressziója is csökken, ami egyben a CRH és az arg-vasopressin szekrécióra való negatív-feedback csökkenését jelentheti. A glükocorticoidok vissza jelzése és gátló hatása iránt érzéketlenedett rendszer a stresszorra fokozott HPA aktivitással,válaszolhat , mely az adott személy neuroendocrin jellemzôjévé válhat az immunszuppresszív következményekkel együtt. (Francis 1996)
A CRH és az AVP által ellenôrzött HPA tengely immunmoduláns hatása is többrétû. E hormonok immunmoduláns hatását már részletesen tárgyaltuk korábban. A glükokortikoidok immunszuppresszív hatással rendelkeznek, másfelôl az akut stressz során ürülô, majd csökkent elválasztású stresszhormonnak tekinthetô prolactin, és a növekedési hormon serkentô, míg a béta-endorfinok, és a mellékvesevelôbôl felszabaduló met-enkefalin összetett hatást gyakorolnak az immunsejtekre. A stressz szituáció emléknyomait bevésô arg-vazopresszin egyaránt gyakorol serkentô hatást az ACTH és a béta-endorfinok elválasztására.

12. A depresszió

A depressziós betegek körében Kronfol vizsgálatai szerint a mitogénre adott proliferációs válasz csökkent mértékû, a helper/szuppresszor T sejt arány mérsékelt csökkenést mutat, és a NK sejt aktivitás is csökkent mértékû. (Kronfol 1989). Ezt Krueger is megerôsítette, aki a T helper lymphocyták számát depressziósoknál csökkentnek találta. Kennes megfigyelése szerint a Hamilton skálával arányos változás észlelhetô a T helper/szuppresszor arány változásában. A Hamilton skála szerint legsúlyosabb depressziót mutató betegeknél a neutrophyl granulocyták fagocytózisa csökkentnek mutatkozik.
A súlyos depressziós állapot jellemzôje, hogy az IL-2 szekréció csökken, és alacsonyabb az IL-2 receptor oldható frakciójának szérumszintje, míg az EB vírus ellenes, és anticardiolipin antitestek magasabb szintet mutatnak. A depressziós betegek ellenállóképessége romlik, és ez a gyakoribb gombás megbetegedésekben, és az influenza, pharyngitis, tonsillitis gyakoribb voltában is megnyilvánulhat.
A gyász, a kívánt terhesség elvesztése, vagy a másik fél részérôl kierôszakolt válás, elhagyás tárgyvesztésre jelentkezô reaktív depressziós állapota esetén szintén tartós szuppressziót észlelünk a mitogénre adott T sejtes válaszreakció mutatójában. Ez gyász esetén 3 hónapos tartamú is lehet. A depresszió és a tanult segélytelenség közötti analógia feltehetôen a mélyben mûködô pszicho-biológiai mintázatok között is fennállhat.
Nemcsak a depresszióval, de a mániás fázissal is együttjár a sejtes immunitás meggyengülése. Rihmer és munkatársai a maniaco-depresszívás betegeknél az ADCC (antigéndependens celluláris cytotoxicitás) immunmutatóját csökkentnek találták mindkét fázisban.
A depressziós betegeknél talált immunszuppresszió dinamikájának idôi feltérképezése fontossá vált, mert az immunszuppresszió itt nem jelent egyszersmint anergiát, sôt fokozott gyakran éppen a gyulladásos folyamatok kísérôje. Muller és mtsai (1993) 23 endogén depressziós beteg vizsgálata során eltérô jelenségeket észlelt. A T és B sejtvonal együttes provokációjakor a CD4/CD8 arány növekedését, és a szuppresszor aktivitás csökkenését észlelték, mely kapcsán az affektív pszichózis folyamán fellépô zavart immunológiai kontrolfolyamatokra hívták fel a figyelmet. Hasonló következtetésre jutott Maes vizsgálatsorozata értékelésekor, amikor a depressziós kórkép során észlelt immunszuppressziót következményes jellegûnek értékelte, és a folyamat során fokozott T sejt aktivációt, CD4/CD8 arányt, fokozott akut fázis reakciót tapasztalt. Az immunszuppressziót következményesnek tekintve az IL1beta, IL-6 cytokinek nyomán másodlagosan fokozódó HPA választ tartja az immunszuppresszív jelenséget magyarázó tényezônek(Maes 1993, 1995) A szerzôk hangsúlyozták a PWM és PHA mitogénekre adott csökkent szuppresszor aktivitás jelentôségét is, és a depresszióban a pszichoimmunológiai eltéréseket a depresszió eltérô etiológai alcsoportjaival hozták kapcsolatba.
Cover (1994) 38 depressziós betegnél az alvászavar és az NK sejt aktivitás között mutatott ki fordított korrelációt. Maes és mtsai (1993) a major depresszióban észlelt hyperhaptoglobinaemiát a betegség akut szakaszának indikátoraként értelmezi, és jelentôs összefüggést talált a testsúlycsökkenés, anorexia, alvás-, és pszichomotoros zavarok és a haptoglobin szint között.
A fokozott IL6 szint, a hyperhaptoglobinaemia, hypotransferrinémia és a hypophyseoadrenális tengely fokozott aktivitása közötti összefüggésre is találunk az irodalomban adatot.
Berk és mtsai a gyulladásos folyamat szerológiai tényezôit, az akut fázis proteinek viselkedését vizsgálták, és a depressziós betegek körében a kontrollhoz képest jelentôsen emelkedett C4 komplement, illetve IL 6, és C reaktív protein szintet találtak. (Berk 1997)
Ugyanakkor a depressziót jellemzô hormonális elváltozások szerepét nehéz figyelmen kívül hagyni, hiszen a depressziós betegek közel felét kóros cortisol szekréció jellemzi, ahol a napi cortisol szekréció kétszerese az átlagnak, és a szekréciós kiugrások az átlagos 6-7 helyett elérik a tizenkettôt is. Hasonlóképpen a depressziósoknál magasabb béta-endorfin szintek mérhetôk.
Herbert és Cohen (1993) elvégezte a számottevô eltérést mutató celluláris immunitással járó klinikai depresszióról beszámoló közlemények meta-elemzését. A csökkent mitogénre adott T sejtes proliferációt mutató, és csökkent NK sejt aktivitásról beszámoló és metodológiailag nem támadható tanulmányokat tették a szerzôk vizsgálat tárgyává. Az immuneltérések a hospitalizált és az idôsebb betegek körében voltak kifejezettebbek. Egyértelmû lineáris arányosságot észleltek a depresszió súlyossága és a celluláris immunitás gátoltsága között.

13. Schizophrénia

A schizophrénia pathogenezisében is felmerült az autoimmun kórjelleg lehetôsége. A kórképben tartósan emelkedett és a beteg állapotának rendezôdésével egyidejûleg lecsökkent liquor IgA, illetve IgM szint fölveti autoimmun történés lehetôségét. Ilyen elváltozást SLE során is lehet észlelni, ami azért elgondolkodtató, mert ez az autoimmun kórkép pszichotikus tünettekel is együtt járhat.
A pszichoneuroimmunológiai vizsgálatok Muller és Ackenheil szerint 20 -50%-ban találtak a schizofrén betegeknél immunológiai eltéréseket, azonban a szerzôk a különbözô alcsoportok meghatározásának fontosságára hívják fel a figyelmet. (Muller 1995) Fabisch és mtsai kutatásai során immunológiai eltéréseket a paranoid betegekkel szemben fôként a nemdifferenciált és a dezorganizált klinikai altípusoknál talált. (Fabisch 1997), míg Wilke fôként a paranoid schizophrén csoportban észlelt csökkent IL 2 szintet. (Wilke 1996)
A szerum és liquor immunglobulinok tekintetében ellentmondásos adatokat találhatunk az összefoglalókban. Fessel a schizophréniásoknál az antigammaglobulin, és a RF (rheumatoid faktor) antitesteket emelkedettnek találta. Más szerzôk agonista viselkedésû dopaminreceptor ellenes autoantitesteknek tulajdonítanak szerepet. A vírusinfekciók mint az AIDS vagy a Lyme betegség nyomán fellépô pszichotikus állapotok is felvetik az immunopszichés befolyás lehetôségét. Számos tanulmány jelzi, hogy schizofrén betegeknél egyes virusok (HSV, kanyaró, CMV, varicella, borna virus) elleni antitest titer emelkedett, és egyes vizsgálatok az antitest titer liquor/szerum arányát magasnak találták, ami agyi lokalizációjú ellenanyagtermelésre utal. Mindez fölveti a lehetôségét, hogy a vírusos fertôzés nyomán az idegi strukturák antigénszerkezete megváltozik, és a fenti adatok összeegyeztethetôk a schizofrénia egyes eseteit illetô autoimmun pathogenezis lehetôségével is.
A hatvanas években etiológiai lehetôségként felvetôdött az anti-agyszöveti globulinok detektálása nyomán Heath és Krupp (1967) tanulmányában. Muller a schizophrén betegek mintegy harmadában tartja valószí nûnek az autoimmun-folyamatok kórszerepét. (Muller 1995)
Az akut pszichotikus betegek 28 %-ban található agyszövetellenes antitest, míg az egészséges véradóknál ez csak 10 %.Vartanian vizsgálatában 5o schizophréniás közül 5 esetben tudott kimutatni agyszövetellenes antitestet. Vartanian a schizofrénia és a celluláris illetve humorális immunitás közötti összefüggéseket egyaránt érintette. (Vartanian 1978) Baron munkatársaival a boncolt schizophréniásoknál az agyban radioimmunofixációs technikával agyszövetellenes antitestet tudott kimutatni a septális régióban a depressziós, normális elméjû elhaltak agyában találtakkal szemben. Úgy tûnik, hogy fôként a dopamin transzmisszióval jellemezhetô területek az érintettek, és felvetôdött az anti-dopamin receptor stimuláló autoantitestek szerepe is Kelley munkájában (1987).
A receptorszelektivitással jellemezhetô autoantitestek állatkísérletben a célterületnek megfelelô tünetképzést váltják ki. Az agyi sejtes elemekre reaktív antitestek nemcsak a schizophréniában, hanem a demenetiában, Huntington choreában, Parkinson betegségben is kimutathatók.
Ha nem az immunpathogenezis felôl vizsgáljuk a kórképet, hanem figyelmünket a schizophrénia immunológiai következményeire irányítjuk, akkor magasabb IL1, és alacsonyabb IL 2 szintet észlelünk az ilyen betegek jelentôs részében. Rabin és munkatársai azoknál észleltek alacsonyabb IL 2 szintet, akiknél az autoantitestek szintje magasabb volt. Ezeknél a betegeknél az T sejtek IL 2 receptordenzitásának fokozódása arra utal, hogy a jelenség más mechanizmussal magyarázható, mint a depreszióban észlelt IL 2 szint csökkenés. Az IL 2 szint csökkenést Villemain (1989) és Ganguli (1987) is megfigyelte. A schizophrénia akut szakaszában észlelt IL 2 csökkenést csak a betegség heveny szakaszában tudta Ganguli kimutatni egy másik vizsgálatában, mely csökkenés a keringô autoantitestek megjelenésével társult. Bessler és mtsai (1995) az IL 2 termelés csökkenését a gyógyszermentes betegeknél kifejezettebb találták. Shintani és mtsai (1991) a szérum IL 6 szintjét kórosan emelkedettnek találták a betegek egy részében, míg Ganguli (1994) szerint az IL 6 szint emelkedett volta korrelációt mutat a betegség tartamával. Maes és mtsai az IL 6 szintet nemcsak a schizophreniásoknál hanem a heveny mániás betegek körében is emelkedettnek találták. Az IL 6 jelentôségét fokozza, hogy in vitro fokozza az idegsejtek dopamin kibocsátását, és in vivo a frontál kéreg, és a hippocampus dopamin forgalmát. (Zalcman 1994) A hippocampus IL-6 receptorsûrûsége a legkifejezettebb az agyban.
Természetesen találunk ellentmondó adatokat is az irodalomban. Barak (1995), és Gattaz (1992) nem talált schizophreniával társuló IL 2 szint változást.
A schizophréniás betegek liquorjában Licinio (1993) emelkedett IL 2 szintet talált. A centrálisan emelkedett IL 2 szint ismeretében emlékeztetünk arra a tényre, hogy a rekombináns IL 2 -vel kezelt rákos betegek schizopréniát utánzó tüneteket tapasztalnak. ( Denicoff 1987)
Az ellentmondásos kép ellenére felvethetô, hogy a schizophrenia egyes alcsoportjaiban az IL 2 és interferon termelés zavarai összefüggést mutatnak a klinikai állapot változásaival. Muller (1997) a központi idegrendszerbe aktiv transzport útján bejutó, és az aktivált glia sejtekbôl felszabaduló cytokineknek a kórfolyamatban is szerepet tulajdonít, mivel az agyi cytokin kaszkád folyamat befolyásolhatja a dopaminerg, noradrenerg és szerotoninerg neurotranszmissziót és a HPA tengelyt is. Erre utal véleménye szerint az a tény, hogy a liquor IL 2 koncentráció szorosabb összefüggést mutat a schizophréniás relapsussal, mint azt a katekolamin metabolitok esetében tapasztaljuk.
Ugyanakkor az aktivált glia sejtek IL 6 termelését az agyi noradrenalin is fokozza, mely a stresszfolyamatok neurotranszmitter-cytokin integrált modelljét az agyszövetekben is kirajzolja számunkra. Az agyi cytokin receptorok lokalizációja segíthet a cytokinek szerepének azonosításában.
Egyébként az IL 2-nek Merrill (1992) szerepet tulajdonít a normális agyi fejlôdésben, és épp a schizophrenia vonatkozásában érdeklôdést keltô hippocampus gazdag IL 2 receptorokban (Lapchek 1991). A jelenséget magyarázhatja az egyik feltevés, mely szerint a pszichozis akut fázisában Th1 lymphocytavonal mitogén-ingerlésre elmaradó interleukin 2 termelésének csökkenése épp a sejtvonal kimerülésének lenne az eredménye. Mivel a Th2 lymphocytavonalra jellemzô IL 10 termelése sem emelkedett, inkább csökkent, ezért a két sejt vonal közötti feltételezett antagonizmus nem lehet oka a jelenségnek.
Rabin neuroleptikus kezelés után emelkedett CD4 (helper) T sejt frakciót és fokozott CD4/CD8 arányt észlelt a kezeletlen esetekkel szemben. Müller és Ackenheil (1995) 55 frissen felvett és kezeletlen schizofréniás betegnél vizsgálta a T sejtarányokat, és a kezelés elôtti és utáni értékeket. Az észlelt és a betegek többségénél változást nem mutató emelkedett CD4 sejtcsoport arány hátterében a szerzôk fokozott immunaktiváció lehetôségét vetik fel a kezeletlen betegeknél is. A gyógyszerelt és a kezeletlen schizophréniások körében egyaránt csökkent NK sejt aktivitás volt észlelhetô.
A neurózisok pszichoimmunológiája
A nagy pszichiátriai kórképek mellett a pszichoimmunológia figyelme nem kerülte el a szélesebb lakosságkört érintô neurózisok, szorongásos kórképek körét sem.
Schmidt-Traub (1991) 34 viselkedésterápiával kezelt fóbiás beteget vizsgált meg ilyen szempontból. A betegek körében a poliallergiás immunológiai kép gyakorisága szembetûnô a vizsgált mintában. A 31 poliallergiás tünetekkel is küzdô fóbiás betegnél a szerzô a kognitív tényezôket a szorongás és az allergiás folyamatok közös közvetítô tényezôjeként értelmezte.
Brambilla és mtsai (1992) 17 pánikbetegnél vizsgálták az immunológiai és endokrinológiai változókat (DST, növekedési hormon, prolactin szint). Nem észleltek az egészséges kontrolhoz képest immunológiai változást, az ACTH, GH hormon magasabb szintet mutatott, míg a CRH hatásra csökkent érzékenységet észleltek az ACTH és a cortisol válaszban, ami azonban javult az alprazolam kezelést követôen a pánik rohamok ritkulásával párhuzamosan. Ramesh pánikbetegeknél a kontrolcsoporthoz képest a lymphocyták számát alacsonyabbanak, míg az IgA szint emelkedett voltát észlelte. (Ramesh 1991)
Marazziti és mtsai (1992) a depressziós betegeknél a CD3, és CD8 T sejtpopuláció csökkent voltát észlelte, míg a vizsgált 10 pánikbetegnél a CD4 sejtcsoport alacsonyabb arányát állapította meg. Schmidt-Traub és Bamler a pánikbetegek allergiával társuló komorbiditását vizsgálták, és a 79 pánikbeteg 70%-ában találtak I típusú allergiás betegséget szemben a kontrollcsoportnál talált 29 %-al. A vizsgált összes allergiás beteg mintegy tíz százaléka bizonyult pánikbetegnek. A pánibetegség és a vazomotoros allergiás reakciók közötti összefüggés szignifikánsnak mutatkozott. (Schmidt-Traub 1997)
A kényszeres neurotikusok esetében, az obszesszív-kompulzív betegeknél Maes és mtsai lényeges változást az egészséges kontrolhoz képest nem tudtak megállapítai. A kompulzivitás súlyossága és az IL 6, és a solubilis IL 6 receptor szintje arányosságot mutatott, míg a betegeknél a cortisol és az IL2 receptor között fordított összefüggés mutakozott.
A negatív önértékelés egészséglélektani szerepét sokan hangsúlyozzák. A szorongó, diszfóriás személyeknél ez a kép visszatérô, vezetô tünet depressziós tendenciák nélkül is. A meg nem felelés érzete a magatartásepidemiológiai vizsgálatokan is igen nagy gyakoriságot mutat.
A önreferencia stimulusok (Ss) alkalmazása után Strauman és mtsai (1993) az NK sejt aktivitást mérték. A szerzôk a diszforiás személyeknél észlelték a legnagyobb eltérést az ideális és az aktuális énkép között, míg a szorongó személyeknél a legnagyobb eltérés az aktuális és a kívülrôl elvárt teljesítmény között volt. Az NK aktivitás mindkét csoportban alacsonyabb volt, és ez fokozottan jelentkezett a szorongásos személyeknél. A kontrol csoportban az Ss az NK sejtek fokozódását váltotta ki.
Figyelmet érdemel a "krónikus fáradtság szindroma" is, melynek organikus illetve pszichiátriai eredetét illetôen megoszlanak a vélemények. Herbert Weiner szerint a krónikus fáradtság/ fibromyalgia szindróma (CFS), a neurasthenia a krónikus EBV infekció ugyanazon szindróma részét képezi (idézi Solomon 1995). A Herberman által leírt "alacsony NK sejt szindrómát" is krónikus fáradtság és társuló testi tünetek jellemzik, ahol az alacsony NK sejt szinthez a serum interferon magas szintje társul, mely felelôssé tehetô a fáradtságért, és a pszichiátriai tünetekért is. A krónikus fáradtság szindrómában az IL 6, a TNF, és a beta 2 mikroglobulin emelkedett szintjérôl is beszámoltak.
A stressz okozta alvászavarok kedvezôtlenül hatnak vissza az immunvédelemre. A krónikus fáradtság szindromában a lassu hullámú alvást alfa hullámok törik meg gyakran. A testgyakorlás, edzésprogramok melyek növelik az NK sejt aktivitást, egyben az alvászavarokat is rendezik.
Taerk és mtsai (1994) kísérletet tettek a pszichológiai és élettani jellemzôk integrálására egy, a korai tárgykapcsolat zavarát feltételezô analitikus modell keretében. A közölt két esettanulmány igazolni látszik a korai kapcsolati zavar feltárásának jelentôségét és a beteg-orvos kötôdés facilitáló szerepét a klinikai javulásban. Lutgendorf és mtsai (1995) a kognitív funkciók és a mitogénre adott proliferatív T sejtválasz között talált arányosságot. A klinikai tünetesség és az immun és kognitív mutatók együtt változtak.

14. Pszichoonkológia

A rák jelképes betegség, a határokat nem tisztelô dezorganizált szövet, mely egyszerre ragadozója, parazitája, gyilkosa és végül áldozata az elpusztult anyaszervezetnek- sajátos humán ökológiai jelkép. A civilizációs ártalmak: a környezet kémiai, vagy sugárzó carcinogénekkel való szennyezése, a szociális környezet szétesése, a korai anya-gyermek kapcsolat traumatizáltsága, az elidegenedettség, társtalanság, a szociális támogatottság hiányából fakadó immunvédekezés gyengülése a daganatos betegségeket a humán ökológia körébe vonja.
A daganatképzôdés örökletes, belsô onkogén tényezôit a szervezetben, mint belsô környezetben találjuk meg, míg a külsô természeti környezet vírus, vagy kémiai, vagy sugárzó onkogénekkel jelent fenyegetést a szervezetre. A daganatképzôdésre, fejlôdésre és a klinikai lefolyásra ható környezeti tényezôket a stressz mechanizmusok közvetítik a kóros sejtek és az ôket elhárító immunfolyamatok környezetébe.
A neuroendokrin, metabolikus és más szervezeti állapotváltozás a sejtek daganatos átalakulásához vezethet, és a spontán tumorképzôdés arányát növelheti. Viselkedéses jelenségek befolyásolhatják a szervezet tumorellenes védekezését. A neuroimmuno-moduláció közvetíti ezeket a hatásokat elsôsorban az NK sejt aktivitását befolyásolva, így a tumorellenes surveillance funkció a külsô pszichoszociális környezet befolyása alatt állhat. A Bahnson által elfojtással magyarázott, Cassier szerint a kezelhetetlen helyzetet "érzelmi dermedtséggel" kezelô, a kihívásra passzív copinggal reagáló személy érzelmi kifejezésében gátolttá válik, érzelmileg bénul. Ez a dermedési reakció ellentétje a harcosságnak, a "fight or flight" reakciónak. Mindez elhúzódó depresszió, gátolt érzelmi kifejezôdés képében jelenik meg, mely rontja a szociális támogatottság érzetét. Az érzelmek elfojtása mellett a "freeze" reakció a fenyegetettség elhûzódó élményével jár együtt, mely a szimpatikus idegrendszer tartós aktivációját eredményezi. A veszély tartós elôvételezése a megoldás lehetôsége nélkül a reménytelenség helyzethez vezet, mely a daganatos betegségben szenvedôkre jellemzô.
Ezek a tényezôk közrejátszhatnak a lelassult tumornövekedés újraindulásában. A metasztázisképzést és a betegség lefolyását a stressz és/vagy depresszió, illetve a beteg megküzdési jellemzôi egyaránt képesek befolyásolni.. A szervezetben spontán, és állandóan képzôdô vírusos vagy kémiai, fizikai provokáló hatásra pedig fokozódó tumorképzôdéssel szemben a szervezet fôképpen a természetes immunitásával fejti ki ellenállását. A daganatos átalakulás nem jár szükségképpen a sejt fenotípusának megváltozásával, és az immunfelismerés számára hozzáférhetô immunogén antigénszerkezet kialakulásával. Sôt az immunogenitás kialakulása esetén is gyakran kell felismerési képtelenséggel, hatásatlan immunválasszal, vagy toleranciával számolnunk.
A tumorellenes immunvédelem fô vonala a NK és az NC sejtekhez kötôdik. A NK (natural killer) sejtek a T sejtvonalhoz tartozónak mondhatók, míg a NC (natural cytotoxic) a macrophágok közé sorolhatók. Ezek a sejtek az elsô vonalbeli tumorellenes védekezés kulcstényezôi. Közrejátszanak a transzplantált daganat kilökôdésében (állatkísérletekben), és hátráltatják az áttétek kialakulását. Aktivitásukat az IL-2, és az interferon fokozza, de szerepük a daganatos betegség elôrehaladásával csökken. Hatásukat sejt-sejt kontaktus révén fejtik ki.
A NK sejtek aktivitását csökkentô pszichoszociális befolyás így a szervezet "tumorátengedô" képességét, illetve a betegség progresszióját fokozza. A tumorellenes aktivitásban szerepet tulajdonítunk még a macrophagoknak is, amelyek közvetlen úton, cytolitikus faktorok révén, de az ADCC reakció végrehajtó sejtjeként is szerepet játszanak a tumorsejtek elhárításában. Ezt számos pszichoneurohumorális tényezô által befolyásolt lymphokin (IL2, interferon) serkenti. Egyes polimorphonucleáris (PMN) sejtek is az ADCC reakció killer sejtjeiként fejtik ki tumorellenes hatásukat. A LAK sejtek (lymphokin aktivált killersejtek - cytotoxikus T lymphocyták) a tumorsejteket nem az MHC antigének segítségével ismerik fel, így képesek a NK sejteknek ellenálló tumorsejteket is elpusztítani.
Az adaptív tumorasszociált antigénfelismerésen alapuló immunitás erôteljes pszichoimmun be-folyás alatt áll, hiszen itt is az MHC strukturával együtt történik a felismerés az IL1, IL2 mediátorok által szervezetten.
Mindezek alapján nem meglepô, hogy az un. represszív coping stílussal jellemezhetô, a negatív érzelmek jelzésére képtelen, indulatait elfojtó, lemondó, tehetetlenségérzettel telt, megfelelô szociális támogatottságot nélkülözô depressziós személyeknél-az AIDS ismeretetése során már említett módon- a daganatellenes védelem gyengülésének kockázata nôhet.
A tartós hypercortisolaemia az IL1, IL2 szint csökkenésével járhat, ami tovább rontja a NK sejtek kompenzáló szerepét. A pszichoonkológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a letargiát panaszoló, a szociális támogatottságot nélkülözô személyeknél a NK sejt aktivitás alacsonyabb, és az áttétképzôdés intenzívebb. Kulturális antropológiai jelentôséggel bír az a tény, amit Hay így foglalt már nagyon korán össze: ' a rák megoszlását vizsgálva a Föld különbözô népeinél azt találjuk, hogy ez a betegség a civilizált életmóddal egyenes arányban fordul elô.' Az akulturációs stressz jelentôségét igazolhatja, hogy Bigelow és Lombard vizsgálata szerint, a legveszélyeztettebbek a második generációs személyek, akiknek szülei bevándorlók voltak. (idézi Kulcsár 1995) Ez a szociális kohézió jelentôségét húzza alá. Kiterjedt kutatások hozza kapcsolatba a daganatos betegségek kapcsolatát a tárgyvesztéssel, gyásszal, biztonságvesztéssel, a mobilis 'centrifugális' családszerkezet, azaz a gyenge kötéssel jellemezhetô, bizonytalan családi kapcsolatok szerepével.
A szülôk korai elveszítése, kényszerû, nem kívánt környezetváltozás és más tárgyvesztéses helyzetek példázzák, hogy valamilyen fontos kötelék felszakadása nyomán elôzetes szenzibilizálódás (ld állapotfüggô tanulás, tanult tehetetlenség) után fokozott pszichoonkológiai kockázathoz vezethet. LeShan vizsgálatai alapján tesztekkel vak vizsgálatban váratlan biztonsággal lehetett elkülöníteni a rákos beteget, az egyéb betegségben szenvedôtôl, vagy egészséges személytôl. ( Le Shan 1977)
A LeShan által leírt személyiségkép lényegében megfeleltethetô a C típusú személyiség-min-tázatnak. A korábban tárgyalt C típusú személyiség és a malignus melanoma közti kapcsolatra utal Temoshok(1985) megfigyelése, akik a kérdôíves vizsgálatban egyaránt elemezte a környezeti kihívásra adott érzelmi, viselkedéses fizikális és kognitív válaszelemeket. Beigazolódott, hogy az érzelmek csökkent kifejezése fokozottabb tumormitózissal és csökkent lymphocytainfiltrációval, nagyobb tumorvastagsággal jár együtt.
Azonban más pszichobiológiai tényezôk is szerepet játszhatnak, Dilman a feltételezetten elhangolódott cortisol-CRF-ACTH szabályozási kör miatt endokrinimmun tényezôk mellett a tartós aktivációs állapot miatt megnôtt szabadzsírsav szint carcinogén szerepére hívja fel a figyelmet. A DNS javító mechanizmusok sérülése, a szöveti proliferációs regulátorok változása, az antionkogén tényezôk inaktiválása, az apoptozis megzavarása miatt túlélô kóros sejtalakok valószínûségének növekedése mind jelzi, hogy a pszichoneuroimmun modellezés sem egyszerûsítheti le a pszicho-biológiai befolyást egyetlen, vagy néhány tényezôre (NK sejt, IL-2). Bár az adatok nem ellentmondásmentesek, mégis elgondolkodtató hogy a depressziós elmebetegek körében gyakoribb tumorelôfordulás mellett az IL-2 , és IL-2 receptor szint, valamint az NK sejtes, és ADCC aktivitás is csökkent.
2020 személy 20 éves követése után a kutatók azt találták, hogy az MMPI tesztben magasabb depresszió értéket mutatók körében 17 év (Shekele 1981), és 20 év után (Persky 1987) kétszer annyian haltak meg daganatos betegségben, mint a depressziótól mentes személyek. Sem a daganat típusa, sem helye, sem egyéb jellemzôk ( dohányzás) tekintetében a két csoport között különbséget ki mutatni nem lehetett. Grossarth-Maticek(1983, 1985) szerint a tartós tehetetlenséget és depressziót panaszolók gyakrabban betegszenek meg daganatos betegségben az általa végzett tíz éves követéses vizsgálat tanusága szerint. Ezzel ellentétes eredményeket mutató vizsgálati eredmények is ismertek. (Zonderman 1989, Hahn és Pettiti 1988) Ugyanakkor a depresszió mint a daganatbetegséggel szövôdô társbetegség rövidebb túléléssel ( Derogatis 1979), felgyorsult progresszióval ( Levy 1985) jár együtt.
A daganatos betegek ellátásában is nagy jelentôsége van a pszichobiológiai megközelítésnek. Már a diagnózis feldolgozása olyan kognitív feladatot ró a beteget vezetô orvosra, melyben az esélytelenség tudatának felszámolása, azaz a helyzetet súlyosbító pszichoimmun kockázati állapot megszûntetése elsôdleges fontosságú.
A daganatbetegeket a halálos betegség vélelme miatt gyakran elkerülik, korábban is szegényes szociális kapcsolati hálójuk tovább szakadozik. Ez az elmagányosodás sokszor a családon belül is megfigyelhetô. Pedig Levy szerint a szociális támogatottság élménye prognosztikus tényezô (Levy 1985), és hosszabb túlésssel társul a fokozott társas támogatás (Funch et al 1983, Weisman et al.1975).
A betegséggel szembeni küzdelem igényével fellépô betegek nagyobb túlélési idôvel, és jobb életminôséggel jellemezhetôk. A hosszabb túlélést mutató daganatbetegek esetében Stavraky az emocionális kontrol megtartása mellett észlelt hosztilitást, Greer a harcias szellemet, az elutasítást, Visintainer a problémamegoldó magatartást, Derogatis az aggresszív, nem compliens, panaszkodó magatartást, Ikemi az elkötelezett vallásosságot találta jellemzônek, míg a rosszabb prognózishoz Reynolds a szociális izoláltságot, Greer a sztoikus elfogadást, segélytelen-reménytelen attitûdöt, Temoshok az elfogadó, aggressziógátolt, kórosan kedves C típusú szeméyiséget, Jensen az érzelmek elfojtását, Schonfield a szociális befelé fordulást kötötte. (Fox 1988)
Fawzy 66 melanomás betegnél végzett vizsgálatban igazolta, hogy a betegoktatás, stresszkezelés, a coping készségek fejlesztését célzó hat másfél órás ülés után a hat hónappal a betegeknél csökkent pszichológiai distresszt, fokozott immunfunkciót (NK sejt aktivitás) találtak a kezeletlen kontroll csoporthoz képest. A hat év után elvégzett vizsgálat szerint a magatartásterápia csökkentette a visszaesés gyakoriságát, és növelte a túlélést is. (Fawzy 1993) Spiegel és munkatársai áttétes emlôrákos nôbetegek körében találta eredményesnek a heti egy alkalommal, és egy éven keresztül folytatott magatartásterápia szerepét, a kontrollcsoporttal szemben a terápia 18 hónapos többlettúlélést eredményezett. (Spiegel 1989)
A korai trauma jelentôségét elôzô fejezeteinkben ismertettük, klinikai kutatást igényel a feltáró, illetve katarzis therápiák, és az állapotfüggô tanulás és emlékezet vizsgálata a daganatellenes immunitás befolyásolásában, egyben a megváltozott coping magatartáshoz rendelôdô pszicho-endokrinimmun változások elôidézésében. A fájdalomcsillapításban és az élményfeldolgozásban, a beteg életminôségének javításában a hypnózis a hypnabilitás függvényében igen hatásos módszert kínál. A Simonton-féle módszer, az irányított imagináció és más, a késôbbiekben érintett therápiás technikák közös jelentôsége, hogy biztosítja a beteg részvételét a kezelésben, és a kontrol lehetséges visszaszerzésében. Ez megnyilvánulhat a fájdalom csökkenésében, vagy a pánikállapot oldódásában, az énerô fokozódásában és az egzisztenciális-kognitív alapállás változtatásban is. A betegség okozta pszichoszociális izoláció stresszét is oldjuk. Az alkalmazott mélyrelaxáció igazolt nyeresége, az NK sejtek aktivitásának fokozódása is számottevô szerepet játszhat a progresszió lassításában, vagy akár fordulat elérésében, mint a szükséges daganatellenes beavatkozásokat (mûtét, irradiáció vagy kemoterápia) kiegészítô terápia.
Nagyon nagy jelentôsége lehet a pozitív állapotfüggô élmények pszichoendokrin vonzatú mo-bilizálásának hypnózisban, illetve a pozitív élményt nyújtó környezet kialakításának (lakás fény, színviszonyai, filmek, könyvek, zene stb). A beteg-orvos viszony indulatáttételi jellemzôi, a regressziós jelenségek a hypnotherapeuta számára is feldolgozást, sôt pszichoimmunológiai kockázatot jelentenek (erôs érzelmi bevonódás, fenyegetô tárgyvesztés), amit Bálint csoport segítségével oldhat a kezelô.

15. Fertôzô betegségek

15.1. A határfelületi védelem

A nyálkahártya (mucosa) által biztosított védelmi vonalban a humorális (IgA)védelem mellett az intraepitheliális sejtek natural killer aktivitása is szerepet játszhat. A szájüregben a szájnyálkahártyán észlelt széles körû antigéntolerancia létrejöttében a szuppresszor T sejtek szerepe fontos. Ha stressz, pszichoimmun terhelés nyomán arányuk lecsökken, akkor fekélyek, gyulladásos jelenségek alakul-hatnak ki. Ilyen lehet a "trench mouth", a lövészárkokban súlyosan legyengült szervezetû embereknél
kialakult fekélyes szájüregi gyulladás. A felületi immunitás romlását jelenti a légúti betegségrek gyakoriságának növekedése. Meyer és Haggerty (1962) már korán jelezte, hogy a tartósan fennálló családi konfliktusok, stress növelik a felsô légúti fetôzések gyakoriságát. Graham 94 családot vizsgált meg, és a gyakoribb stressztôl szenvedô csoportban a hûlések száma nagyobb volt. Clover és munkatársai a kaotikus, és rigid családok stresszterhes légkörében az influenza iránti fogékonyságot magasabbanak találták, mint a kiegyensúlyozott harmonikus családokban. (Clover 1989) Cohen(1993) szerint a stresszterhelés mellett a negatív érzéseknek is szerepe van a légúti beteg betegségek gyakoriságában, és súlyosságában.
Látens, krónikus fertôzések aktiválódása
A herpes fertôzés népbetegség jellegén túl lehetôséget nyújt a krónikus, visszatérô fertôzô kórképek vizsgálatára. Jól követhetô a HSV antitesttiter szintje, a tünetek nyilvánvalóak, és közkeletû és elfogadott az is, hogy a stresszkörülmények a herpes fertôzés kiújulásához vezetnek. A látens fertôzés aktiválódását a HSV antitest titerének növekedése jelzi. McLarnon, és Kaloupek(1988) genitális herpes prospektív vizsgálatakor találtak összefüggést a stressz és a betegség gyakoriság között.
Kemény és munkatársai 36 személyt követtek fél éves vizsgálati idôszak alatt, és havonként vizsgálták a pszichológiai stresszorok, hangulatváltozások, egészségmagatartás, és a herpes vírus fertôzések közötti összefüggést. A negatív hangulati változások azonban inkább a T CD8, azaz a cytotoxikus/szuppresszor sejtvonal csökkenését váltották ki, ez történt a szorongás, a depresszió és a düh esetében egyaránt. Kemény szerint a herpes kiújulásában a T CD8 cytotoxikus sejtvonal elégtelen mûködése játszhat szerepet. A depressziós hangulatváltozás vonta magával leginkább a T CD8 sejtvonal csökkenését. Kiecolt-Glaser és munkatársai (1984) a vizsgaidôszak pszichoszociális terhelése során vizsgálták a HSV-1 ellenes antitesttitert, mely emelkedettnek bizonyult. Ezt a szerzôk a latens herpes vírussal szemben gyengült celluláris immunitással magyarázták. Kiecolt-Glaser és munkatársai (1986) másik vizsgálatukban a vizsgaidôszak alatt a helper T, és szuppresszor /cytotoxikus sejtvonalat egyaránt csökkentnek találták csökkent mitogén válaszkészség, és csökkent NK sejtes aktivitás mellett. A lymphocyta interferon termelés, mely a NK sejtek szabályozójának tekinthetô, szintén csökkentnek bizonyult a megterhelés ideje alatt. Az egyéb moduláns hatásokat, mint az alvás, étkezési szokások szintén mérlegelték a kutatók, de lényeges befolyásukat nem észlelték.
Állatkísérletben hidegstressznek, (a hûlés állatkísérletes modellje ) kiszolgáltatott állatnál figyelték meg az egyébként nem invázív gyengített arbovírus nyomán fellépô idegi viraemiát. Az encephalitis a vér-agy gát megnyílásának, és a vírus "envelope" proteinjében beállt változásnak köszönhetô a szerzôk szerint. Ez sajátos interakciót sejtet a stresszmediátorok, a kórokozó és egyes barrier mechanizmusok között. A herpes vírus fertôzés mellett már korai epidemiológiai vizsgálatok jelezték a negatív hangulati, érzelmi állapotok, és a TBC fellépése, lefolyása közötti kapcsolat létét.
A felsô légúti hurut, és a mononucleosis infectiosa tekintetében végzett vizsgálatok arra utaltak, hogy az alacsony énerôvel jellemezhetô vizsgálati alanyoknál a felépülés elhúzódó, és a megoldatlan szerepzavarok, a meg nem felelés, a szociális izoláció is a fertôzô légúti betegségek gyakoribb voltához vezet. Levy és munkatársai szerint a tartósan alacsonyabb NK sejt aktivitás része az un."krónikus fáradtság szindromának". Fiatal, egészséges férfiak csoportját vizsgálva, 88 személy esetében 15%-ban észleltek tartósan alacsonyabb aktivitást, alacsonyabb noradrenalin elválasztást, és fokozott depressziót. Ezeknél a személyeknél az EB-vírus ellenes antitest titere is magasabb volt.

15.2. AIDS

AIDS betegeknél is szembetûnô az érzelmi tényezôk szerepe. A társas-lelki hatások közvetítésében egyesek a látens vírusok reaktiválódásának, és a helper T sejtproliferációnak, majd következményesen a HIV vírus nyomán bekövetkezô számbeli csökkenésnek tulajdonítanak szerepet. Mindez a HIV fertôzés virulenciájának potenciálását jelentené.
Solomon, Temoshok és munkatársai AIDS betegek 5 hetes követéses vizsgálata során többszörös regresszióanalízissel azt találták, hogy az alacsonyabb szorongás és feszültségszint a T sejtek magasabb számával társult, és hasonlóképpen fordított összefüggést találtak a depresszió, fáradtság és düh, aggresszivitás tekintetében. A szuppresszor/cytotoxikus T lymphocyta sejtvonal együtt-mozgott a rendszeres testgyakorlással, jó erônléttel, a kifelé irányultsággal, a kedvelt idôtöltések gyakorlásával. A természetes ölôképességgel rendelkezô sejtek (LGL, NK sejtek) nagyobb aktivi-tásával jár együtt a csökkent szorongásos feszültség, a stresszhatások csökkenése, a fokozott énerô, "feldobottság".A NK sejtek fordított arányosságot mutattak az AIDS betegségre összpontosuló figyelem beszûkülésével, és a fáradtsággal, tehetetlenségérzettel. Burack a helper T sejtszám csökkenését 38%-al gyorsabbnak találta a depressziós betegeknél szemben a nem depressziósakkal 1985 és 1991 között vizsgált 330 HIV pozitív homoszexuális körében. Kemeny és mtsai HIV pozitív homoszexuálisok körében 5 éves követéses vizsgálatban észlelt hasonló tapasztalatok alapján kezdeményezett intenzív életminôségjavító és stressz kezelô csoporttherápiás programot.
A vírus reaktiválódását jelzô P24 antigén (a HIV vírus része) szintjének növekedése arányban áll a depresszióval, félelemmel és fordított arányosságot mutatott az aktív megküzdési stratégiákkal, a humort használó coping mechanizmussal.
Temoshok egy másik vizsgálatában a T4 sejtek abszolút száma egyenes arányosságot mutatott az izgalmi szorongásos állapottal, a kevéssé kontrolált érzelmi élettel. A szerzôk felhívták a figyelmet arra, hogy a betegség különbözô idôszakaiban eltérô pszichoimmunológiai kölcsönhatások játszhatnak szerepet. A bôr fokozott vezetéses (conductance) választ mutató paramétere a betegeknél az NK sejtek nagyobb cytolitikus aktivitásával mutatott egyenes arányosságot. Ez a paraméter akár a prognózis egyik mutatója is lehet a szerzôk szerint. Ha a fokozott arousalt, noradrenalin és adrenalin kibocsátást és a noradrenalin által fokozott NK sejt aktivitást a megfogyatkozott helper T sejtek funkcióját pótló tényezônek tekintjük, akkor érthetô, hogy a sztoikus, beletörôdô, és csökkent emócionalitású, a negatív érzelmeket kifejezni képtelen állapot miért jár rosszabb kilátásokkal.
Miután a fent jelzett és rosszabb esélyekkel társuló mintázat a represszív coping stílussal mutat egyezô jeleket, míg a jobb prognózis az un. elkötelezett, énerôs, céltudatos, kontrolra törô attitûddel, a "hardiness" mintázatával egyezik. Az AIDS alakulásában szerepet játszó tényezôk hasoníthatók a daganatos betegségnél észlelt pszichoimmunológiai összefüggésekhez.

16. Az allergiás betegségek

A túlérzékenység (allergia) olyan indokolatlanul intenzív válasz egyébként ártalmatlan antigénre, vagy kórokozóra, gyógyszerre, mely magát a szervezetet is károsítja.
1. I. típusú túlérzékenységi reakció
Az antigénbehatásra azonnal bekövetkezô allergiás reakció, melyet IgE típusú antitest közvetít. A szabad Ig E felezési ideje néhány nap, míg a hízósejtekhez, basophil sejtekhez kötôdött Ig E hetekig kimutatható, és mennyisége is nagyobb. A normális Ig E szint sem zárja ki az atópiás betegség diagnózisát. Az IgE mediált asthma bronchiale (extrinsic) rhinitis, eczema, urticaria, kórképeket nevezzük atópiás betegségeknek. Itt az allergénnel végzett bôrpróba tekinthetô a legbiztosabb diagnosztikus eszköznek. A bôrpróbák az allergiás betegben autogén tréning és relaxáció után javulást mutatnak.
Az IgE termelôdését T sejtek szabályozzák, és az atópiában észlelhetô fokozott Ig E termelést a szuppresszor T sejtek csökkent mûködésével hozzák kapcsolatba. Egyes T helper alcsoportok az Ig E szintézisért szelektíve lehetnek felelôsek. A természetes anti -IgE ellenanyagok segíthetnek az IgE közömbösítésében, vagy az azt termelô B sejtek eliminálásában. Stadler szerint neuroendokrin tényezôk kontrolálják az Ig E szintézis szintjén az allergiás folyamatokat.
A hisztamin immunregulációs szerepe is figyelembe veendô. a nyálkahártya szenzoros idegrostjai, a C rostok substance P szerû anyagok, tachikininek révén a hízósejtekbôl hisztamint mobilizálnak, és ezzel lokális gyulladásos jelenségeket váltanak ki. A substance P, a neurokininek, tachykininek venodilatációt, exsudációt, a nyákelválasztás fokozását és bronchokonstrikciót okoznak az immunsejtek aktivizálása mellett.
A helyi szöveti túlérzékenységi reakciók sejtes és vaszkuláris folyamatai pszichofiziológiai úton szétválaszthatók.
Clarkson egy 18 éves tojásérzékeny nôbetegnél az intradermális injekcióra adott allergiás választ gátolta hypnózis alkalmazásával. Ha szuggesztiót nem alkalmazták, akkor az erythéma ismét megjelent. Zeller kontrolvizsgálata során nem tudta megerôsíteni a Clarkson által tapasztaltakat. Azonban a két vizsgálat nem vethetô össze, hiszen az alanyok hypnabilitását nem vizsgálták objektív eszközökkel.
Bowers és Kelly szerint az erôs hypnabilitás szerepet játszhat az immunválasz pszichés befolyásolhatóságában. Mason és Black pollenallergiában szenvedô, szénanátha és asthma tüneteit produkáló nôbeteget kezelt a pollenszezont megelôzô héttel kezdôdôen, és a szuggesztió az allergén kiváltotta tüneteket gátolta. A hypnózist karlevitációs technikával, azaz a kar fokozódó könnyûségének szuggesztiójával mélyítették el. A karon az allergén ismételt alkalmazása mellett sem észleltek erythémát, míg ugyanannak az allergénnek váratlan, a hypnózistól független alkalmazása lábon a szokott méretû erythémához vezetett. Ha a poszthypnotikus szuggesztiót kiterjesztették az egész testre, az allergiás válasz testszerte elmaradt. A hypnotizáltból vett szérummal inficiált nem-allergiás vizsgálati alanyon urticariát észleltek a szerzôk.
Black I. típusú túlérzékenységi reakciónál direkt hypnotikus szuggesztióval a kísérô oedémás duzzanat szignifikáns csökkentését érte el, ezt a vizsgálatot a IV típusú (közvetett vagy sejtes) immunválaszra (Mantoux próba) is kiterjesztette.
A túlérzékenységi reakciók másik formája, mely a diagnosztikai gyakorlatban is szerephez jut, a közvetett, vagy sejtes immunitás közvetítette túlérzékenység. Itt az allergénre adott válasz az antigénprezentáló sejtek nyomán felkínált antigénrészletre (epitopra) adott T sejtes , celluláris válaszkészséget, illetve túlérzékenységet jelzi.
Black (1963) biopsziát végzett azoknál, akiknél a direkt hypnotikus szuggesztió alatt elmaradt a pozitív reakció. Ez azt igazolta, hogy a hypnotikus hatás csak a vaszkuláris választ és az exszudációt érintette, míg a sejtes immunfolyamat, a celluláris infiltráltság nem változott. Zachariae és munkatársai korszerûbb vizsgálati eszközökkel is megerôsítették ezt az észlelést.
A szuggesztió szerint a hisztamin intracután adására a jobb kézen adott hisztamin injekció nyomán kialakult duzzanat csökken, míg a bal kézen az allergiás duzzanat nô. Csak a csökkenés bizonyult szignifikánsnak. Ha 72 óra után vizsgálták a IV. típusú túlérzékenységi reakciót, mind az erythéma felülete, mind a duzzanat, beszûrôdés mélysége csökkent. Lézer, doppler áramlásméréssel és ultrahanggal mérték ezeket a paramétereket.
A hízósejtek és a basophilek a belsô testfelszínek (tüdô, bél, gasztrointesztinális rendszer) és a bôrben lelhetôk fel a legnagyobb sûrûségben.Az IgE-vel egyenlô intenzitású a SP és a somatostatin hisztamin mobilizáló hatása in vitro patkány peritoneális hízósejtjén. A somatostatin is hisztaminmobilizáló a hízósejtekben , de gátló a hatást gyakorol a basophilekre. Mivel az SP-vel együtt szabadul fel a szenzoros ideg ingerlésekor, szerepe korlátozó. A substance P venodilatatív hatású, hisztamin mobilizálása és általános immunsejt serkentô szerepe így kiegyenlítôdik. A folyamatot a szenzoros neuronból szintén felszabaduló VIP "csengeti le".
A neurogén gyulladás ismert jelensége is ezekhez a tényezôkhöz köthetô. Figyelembe kell vennünk, hogy a hypnoterápiás technikák csak hyperaemia, oedema, és a hisztaminhatások vonatkozásában mutattak eredményt, a celluláris infiltrációt nem érintették. A capsaicin lokális alkalmazása (SP depléció) csökkenti az oedémát. A hisztamin mozgósítja a SP-t, és ez pozitív feed back hatásként fokozza a vazodilatációt.
Kroger (1964) csokoládéra és macskaszôrre allergiás gyermeknél poszthypnotikus szuggesztióval elérte, hogy az zavartalanul játszhatott a macskával, fogyaszthatott csokoládét.Ha amnéziássá tették a gyermeket a hypnotikus szuggesztióra, mintegy visszavonva azt, akkor az urticaria újra jelentkezett.
Spiegelmann és Perloff egy 10 éves gyermek allergiáját kezelte irányított imaginációval, és egyidejû deszenzitizációval eredményesen, teljes tünetmentességet ért el.
Emocionális tényezôk kiválthatják, és súlyosbíthatják az urticáriát Kaneko és Takaishi szerint.A szerzôk vizsgálatukban 27 betegbôl hypnózissal 5 esetben teljes tünetmentességet, 9 esetben közel tünetmentességet, 8 esetben nagyfoku javulást tapasztaltak, és csak 5 esetben bizonyult a kezelés eredménytelennek. A 7 hónapos követés alatt csak néhány visszaesés adódott.Minél hosszabb ideje állt fenn a betegség , annál kevésbé volt hatékony a hypnózis.Az eredmények hasonló korrelációt mutattak a hypnabilitással. A relaxációs szuggesztiók eredményei elmaradtak a tünetszüntetést célzó hypnózisszuggesztiók során elért eredményektôl.
Más vizsgálat során a szerzôk olyan betegeknél, ahol a tapasztalat szerint az urticáriát meleg, illetve érzelmi konfliktusok váltották ki- a konfliktushelyzet hypnotikus szuggesztiójával, illetve melegszuggesztióval elô tudták idézni.
Idiopáthiás urticáriában (53 eset) , ahol provokáló antigén nem volt kimutatható, az IgE számos esetben magas értéket mutatott. Mason gyógyíthatalannak ismert ichtyotikus erythroderma hypnozissal való kezelésére vállakozott, a szelektív hypnotikus szuggesztióval ( elôbb a bal kézre irányítva) szelektív tünetcsökkenést, majd az egész testre kiterjesztve a szuggesztiót változó 50-95%-os javulást ért el. A beteg egy éves követése során nem tapasztalt visszaesést.Az ichtyotikus erythroderma javulása arányban áll a hypnabilitással.
Az angioneurotikus oedema kiváltásában is szerepe lehet az emocionális stressznek, bár itt a rendellenes complement tényezôk aktiválódásához járul hozzá a stressz nyomán elôálló neuroendokrin befolyás, triggerhatás.